Nuovo coronavirus: il punto sulle terapie in uso

A cura di: C. Silvestri e C. Stasi


5/5/2021
Una parte importante della comunità scientifica sta lavorando sulla messa a punto di terapie valide per contrastare l'infezione da SARS-CoV2.
Questo articolo è IN CONTINUO AGGIORNAMENTO: con la scritta Novità nel testo evidenziamo gli ultimi aggiornamenti prodotti.


Indice degli argomenti

♦  Le varianti del virus SARS-CoV-2
I farmaci utilizzati per trattare la malattia Covid-19

 Gli studi per la sperimentazione di nuovi farmaci e terapie anti-Covid19 Le terapie di supporto

Ultime novità



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Le varianti del virus SARS-CoV-2
I virus cambiano costantemente attraverso mutazioni nel loro genoma. Diverse varianti del virus che causa COVID-19 circolano a livello globale: quelle prevalenti sono la variante del Regno Unito, del Brasile e del Sud-Africa.

La variante del Regno Unito (UK) è emersa l’autunno scorso ed è stata denominata B.1.1.7 (chiamata anche Variant of Concern 202012/01). Da allora è stato rilevata in molti paesi in tutto il mondo. Essa presenta 23 mutazioni rispetto al ceppo Wuhan, 8 delle quali si trovano nella proteina spike (HV 69-70 deletion, Y144 deletion, N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A, D1118H).

L’articolo Estimated transmissibility and severity of novel SARS-CoV-2 Variant of Concern 202012/01 in England ha valutato la trasmissibilità relativa di questa nuova variante. I risultati preliminari, attraverso una varietà di approcci di modellazione statistici e dinamici, evidenziano che questa variante si diffonde più facilmente e rapidamente rispetto ad altre varianti. Si stima, infatti, a seconda dell'analisi effettuata, che questa variante sia del 43-82% più trasmissibile rispetto alle varianti preesistenti di SARS-CoV-2. Gli autori sottolineano che al momento non è chiaro se il VOC 202012/01 determina una gravità della malattia maggiore o minore rispetto alle varianti preesistenti. Tuttavia, è probabile che l'aumento della trasmissibilità porti a un forte aumento dell'incidenza, con un conseguente aumento dei ricoveri. Infatti, utilizzando un modello matematico a due ceppi della trasmissione SARS-CoV-2, gli autori prevedono che, in assenza di misure di controllo rigorose, i ricoveri e i decessi di COVID-19 potrebbero raggiungere, con questa variante, livelli più elevati nel 2021 rispetto a quelli già osservati nel 2020.

Secondo i dati del’ECDC (link: ), dalla sua identificazione sono stati segnalati circa 57.400 casi a livello globale, di cui circa 5.700 casi nell'UE/SEE.

La variante del Sud Africa, chiamata B.1.351, è emersa indipendentemente da B.1.1.7. ed è stata rilevata originariamente all'inizio di ottobre 2020. La variante sudafricana contiene 8 mutazioni, di cui tre mutazioni peculiari sulla proteina spike (K417N, E484K and N501Y). Questa variante è stata individuata in un’area metropolitana (Nelson Mandela Bay) del Sud Africa dopo la prima ondata epidemica e si è diffusa rapidamente diventando, in poche settimane, la variante dominante. I dati genomici ed epidemiologici suggeriscono che possa essere associata a una maggiore trasmissibilità.

Secondo i dati dell’ECDC, dall'11 febbraio 2021 la variante B.1.351 è stata individuata in 40 paesi, per un totale di circa 1400 casi segnalati a livello globale. Dalla fine di novembre, oltre il 90% dei casi sequenziati in Sud Africa sono dovuti a questa variante. Esistono inoltre evidenze che la variante circoli, almeno da novembre, anche in Mozambico, suggerendo che potrebbe essere diffusa in altri paesi della regione in cui il sequenziamento non viene effettuato. Nell'UE/SEE sono stati identificati circa 350 casi in 16 paesi.

La variante del Brasile, chiamata P.1, è stata riscontrata per la prima volta nei viaggiatori brasiliani. Contiene 17 mutazioni, di cui 11 nella proteina spike (L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, H655Y, T1027I e V1176F). Essa è potenzialmente associata ad un aumento della trasmissibilità o propensione alle reinfezioni (link: https://virological.org/t/genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-manaus-preliminary-findings/586).

Secondo i dati dell’ECDC, a partire dall'11 febbraio 2021 P.1 è stata identificata in 17 paesi e a livello globale sono stati segnalati circa 200 casi. Nell'UE/SEE, circa 30 casi sono stati identificati in cinque paesi e aree geografiche (Francia, compresa La Reunion, Germania, Italia, Paesi Bassi e Spagna). Nei paesi che riportano i risultati del sequenziamento, P.1 comprende ancora molto meno dell'1% dei casi sequenziati. Al momento non è stata rilevata alcuna trasmissione comunitaria in corso nell'UE/SEE, tuttavia, dati gli attuali livelli di attività di sequenziamento del genoma, questa non può essere esclusa,.

In Italia, per stimare la diffusione delle tre varianti citate, è stata disegnata un’indagine rapida coordinata dall’Istituto superiore di Sanità in collaborazione con le Regioni e le pubbliche amministrazioni.

Studi per valutare l'influenza delle varianti nella risposta ai vaccini e alle terapie attualmente disponibili 
Sono in corso studi per valutare l’influenza delle varianti nella risposta ai vaccini o alle terapie: riportiamo i più rilevanti.

Analisi in vitro e clinica dell'efficacia del vaccino AstraZeneca contro la variante inglese: l'articolo su The Lancet


› Il 19/03/2021 è stata pubblicata su Jama la research letter con i risultati dello studio Neutralizing Antibodies Against SARS-CoV-2 Variants After Infection and Vaccination, volto a valutare la risposta anticorpale contro 4 varianti di SARS-CoV2 e determinare se le mutazioni all’interno della Spike si associano alla neutralizzazione del virus dopo l’infezione o la vaccinazione.

Sono stati esaminati i campioni provenienti da tre gruppi di soggetti: 20 pazienti con COVID-19 (5-19 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi); 20 soggetti convalescenti (32-94 giorni dopo la comparsa dei sintomi da COVID-19); 14 soggetti sani (età 18-55 anni) che avevano ricevuto le due dosi del vaccino Moderna (mRNA-1273). Gli adulti ricoverati con COVID-19 sono stati selezionati casualmente e avevano un'età media di 57 anni (range: 26-85). I campioni sono stati raccolti nei primi 9 giorni (intervallo: 2-9) della loro degenza in ospedale (range: 3-33 giorni) e per lo più 1-2 settimane dopo l'insorgenza dei sintomi (range 5-19 giorni). La maggior parte di questi pazienti (16) presentava comorbilità (n = 16), 19 pazienti su 20 presentavano una malattia grave e 1 paziente aveva una malattia moderata.

Sono state esaminate quattro varianti, tra cui alcune molto simili al ceppo originario di SARS-CoV-2 (A.1) e varianti emergenti con mutazioni nella proteina spike (B.1, identificata in Georgia; B.1.1.7, identificata nel Regno Unito; N501Y SARS-CoV-2, generata da un clone infettivo).

Nonostante la piccola dimensione del campione e il possibile bias di selezione, questo studio ha dimostrato che contro le varianti SARS-CoV-2, incluse B.1, B.1.1.7 e N501Y, è presente sia un'attività neutralizzante degli anticorpi indotti dall’infezione che da quelli indotti dal vaccino. Pertanto i risultati di questi studi suggeriscono che l'immunità indotta dall’infezione e dal vaccino può essere mantenuta anche contro la variante B.1.1.7. In caso di emergenza di varianti aggiuntive, andranno monitorate le risposte degli anticorpi neutralizzanti sia dopo l'infezione che dopo la vaccinazione.

› Nel viewpoint Approaches for Optimal Use of Different COVID-19 Vaccines vengono descritti i possibili scenari che potrebbero influire negativamente sul programma vaccinale, in particolare l'ulteriore evoluzione e la diffusione di varianti virali resistenti agli anticorpi neutralizzanti indotti dal vaccino. Come sottolineato dagli autori, indipendentemente dal fatto che gli anticorpi neutralizzanti siano indotti dall'infezione o dalla vaccinazione, una forte risposta anticorpale neutralizzante sopprime la replicazione del virus, mentre, al contrario, una risposta debole non è in grado di sopprimere la replicazione virale con la conseguente evoluzione del virus che cerca di sfuggire al vincolo sulla sua capacità di replicarsi. In tal modo, un alto tasso di replicazione del virus in un individuo (un'elevata carica virale) e un livello subottimale di anticorpi neutralizzanti è l'ambiente in cui si ritiene probabile che i virus resistenti emergano e si diffondano.

Secondo i ricercatori, né la variante D614G (emersa nella primavera del 2020 e diventata prevalente in tutto il mondo) né il ceppo B.1.1.7 (variante UK) sono particolarmente resistenti agli anticorpi neutralizzanti indotti dal vaccino. Invece, varianti che destano una certa preoccupazione in tal senso sono quella emersa in Sud Africa (B.1.351) e quella emersa in Brasile (P.1). Alcune varianti insolite sono state inoltre osservate in individui immunocompromessi, in cui il virus si replica ad alti livelli e per periodi prolungati. Secondo quanto riportato dagli autori, la variante B.1.351 è risultata parzialmente resistente agli anticorpi neutralizzanti indotti da 2 dosi di vaccino Pfizer a RNA messaggero (mRNA), il vaccino Moderna mRNA e il vaccino proteico Novavax.

In uno studio gli anticorpi sierici del vaccino Pfizer a dose singola non sono stati in grado di neutralizzare affatto B.1.351.

Gli anticorpi neutralizzanti indotti dal vaccino di AstraZeneca, che utilizza come vettore l’adenovirus, avevano un'attività molto bassa contro la variante B.1.351 e il vaccino era inefficace nel proteggere da questa variante.

Secondo gli autori, per massimizzare l’efficacia dei vaccini Pfizer, Moderna e Novavax, che richiedono 2 dosi, dovrebbe essere raccomandato un breve intervallo fra le dosi. Infatti, sebbene gli anticorpi neutralizzanti possano essere rilevati dopo la prima dose di vaccino, i loro titoli sono fortemente aumentati solo dopo la seconda dose. Si suppone che quando le persone vengono infettate dopo la prima dose ma prima della seconda dose, il virus possa replicarsi nel contesto di un livello subottimale di anticorpi neutralizzanti (situazione in cui possono emergere varianti resistenti).

Il vaccino vettoriale basato su vettore virale derivato da adenovirus a 1 dose di Johnson & Johnson è più facile da spedire e conservare ma è meno efficace di quelli a 2 dosi di Moderna, Pfizer e Novavax. Tuttavia la preoccupazione relativa alla somministrazione di 1 sola dose di questo vaccino è rappresentata dalla possibile diminuzione dell’efficacia del vaccino nel tempo.

Per confermare o smentire questi scenari, è necessaria la conduzione di ulteriori studi.

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 I farmaci utilizzati per trattare la malattia Covid-19
Attualmente non esiste nessuna terapia che si sia dimostrata sicuramente efficace nella cura dell’infezione da SARS-CoV-2. Dato che si tratta di un’infezione virale e che la fase avanzata di COVID-19 è legata anche alla risposta infiammatoria dell’organismo, le classi di farmaci attualmente utilizzate includono agenti antivirali, inibitori dell'infiammazione/farmaci antireumatici, eparine a basso peso molecolare, plasma e anticorpi terapeutici.

Per altre info consulta:
- la pagina Farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia COVID-19 sul sito dell'AIFA
- la pagina Raccomandazioni sull’uso dei farmaci nella popolazione esposta al virus sul sito AIFA
- la pagina Programmi di uso compassionevole – COVID-19 sul sito AIFA


Le linee guida OMS L'Organizzazione mondiale della sanità ha recentemente pubblicato le linee guida WHO Living guideline: Drugs to prevent COVID-19 sui farmaci atti a prevenire la COVID-19. Il documento, in continuo aggiornamento, è destinato ai medici e ai decisori in materia di assistenza sanitaria ed ha finalità di fronteggiare l'urgente necessità di una collaborazione globale attraverso il trattamento preventivo della COVID-19. Le linee guida si basano su prove emergenti di studi controllati randomizzati relativi a interventi profilattici per la COVID-19. Questi interventi mirano a prevenire lo sviluppo della malattia e potrebbero riguardare gruppi ampi della popolazione, come quelli a più alto rischio di essere infettati dall’infezione da SARS-CoV-2 a causa del loro lavoro, delle condizioni sociali o di una maggiore esposizione. L'OMS ha collaborato con la Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) per il supporto metodologico, lo sviluppo e la diffusione di linee guida. Queste raccomandazioni sono state prodotte da un gruppo internazionale di esperti sullo sviluppo delle linee guida (GDG) seguendo gli standard per lo sviluppo di linee guida affidabili e utilizzando l'approccio grade (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).

Le prime raccomandazioni delle linee guida OMS riguardano l’idrossiclorochina: gli studi suggeriscono che l'idrossiclorochina ha un effetto negativo o minimo sulla mortalità e sul ricovero ospedaliero insieme a un probabile aumento del rischio di effetti avversi. La raccomandazione contro l’utilizzo dell'idrossiclorochina è basata sui risultati di una revisione sistematica che ha raggruppato i dati di sei studi con 6059 partecipanti a rischio di sviluppare COVID-19, che hanno ricevuto idrossiclorochina, mentre tre studi hanno arruolato partecipanti che avevano un'esposizione nota all'infezione da SARS-CoV-2. Il gruppo di esperti ha riconosciuto che l'idrossiclorochina non è in grado di prevenire la COVID-19 e pertanto quest'area non rappresenta più una priorità della ricerca clinica e le risorse dovrebbero piuttosto essere orientate a valutare altri interventi più promettenti.

Le linee guida OMS, in continuo aggiornamento, si concentrano su ciò che è nuovo, mantenendo le raccomandazioni pregresse. Linee guida correlate a queste sono le seguenti:
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 Gli studi per la sperimentazione di nuove terapie anti-Covid19
Le informazioni su ClinicalTrials.gov sono fornite e aggiornate dallo sponsor o dal ricercatore principale dello studio clinico. Gli studi vengono generalmente inviati al sito web (ovvero, registrati) quando iniziano e le informazioni sul sito vengono aggiornate durante lo studio.

Attualmente il numero di studi su COVID-19 è continua evoluzione. Su ClinicalTrials.gov è possibile accedere alla pagina che mostra tutti gli studi.
La ricerca può essere perfezionata per argomento o attraverso una mappa per paese e inoltre si possono applicare filtri: in che fase si trova lo studio, quali sono i criteri di eligibilità dei partecipanti, il tipo di studio, in che fase si trova.
Attraverso la mappa, cliccando sull'Italia, si vedono gli studi attivati nel nostro paese..

In Italia, nell’ambito dell’emergenza COVID-19, la valutazione di tutte le sperimentazioni cliniche sui farmaci è stata affidata all’AIFA (Decreto Legge Cura Italia Art. 17).
L’AIFA autorizza sperimentazioni cliniche controllate che prevedono l’utilizzo su pazienti affetti da COVID-19 di alcuni trattamenti farmacologici. Il numero delle sperimentazioni è in costante crescita.
Per gli ultimi aggiornamenti:
consulta la pagina Sperimentazioni cliniche - COVID-19 sul sito dell'AIFA.

Inoltre l’Italia partecipa allo studio promosso dall’Organizzazione Mondiale della Sanità Public health emergency SOLIDARITY TRIAL: An international randomised trial of additional treatments for COVID-19 in hospitalised patients who are all receiving the local standard of care che ha l’obiettivo di confrontare quattro opzioni di trattamento (potenziali agenti antivirali, Remdesivir, Clorochina/Idrossiclorochina, Lopinavir - somministrato con Ritonavir, per rallentare la degradazione epatica - e l'interferone β1a) con lo “standard of care”, per valutare la loro efficacia contro COVID-19.

Nel Regno Unito un Trial RECOVERY: ogni paziente COVID-19  di età superiore ai 18 anni può essere invitato a partecipare allo studio randomizzato RECOVERY. Il trial RECOVERY ha l’obiettivo di identificare i farmaci efficaci nel trattamento degli adulti ospedalizzati con COVID-19, testando in particolare:
  • Lopinavir-Ritonavir (comunemente usato per trattare l'HIV)
  • Desametasone a basso dosaggio
  • Idrossiclorochina
  • Azitromicina
  • Tocilizumab
Il trial è progettato per avere il minor impatto possibile sul personale del Servizio sanitario. I dati della sperimentazione sono periodicamente rivisti in modo che qualsiasi trattamento efficace identificato possa essere rapidamente reso disponibile a tutti i pazienti. Il team del trial RECOVERY esamina costantemente le informazioni sui nuovi farmaci e includerà quelli promettenti nella sperimentazione. I centri coinvolti nel Regno Unito sono attualmente 170 e i pazienti coinvolti sono 6232

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Anticorpi monoclonali
Numerose evidenze sperimentali e cliniche hanno dimostrato che una parte importante del danno provocato dal virus è legato ad un’alterata risposta infiammatoria e in alcuni pazienti a un abnorme rilascio di citochine pro-infiammatorie come interleuchina-6, interferone-gamma, tumor necrosis factor alfa.

Per questo, anche in base alla precedente esperienza dimostrata nei pazienti con SARS, vengono utilizzati nell’emergenza Covid-19 farmaci anti-infiammatori (in particolare anticorpi monoclonali) che da alcuni anni vengono utilizzati in reumatologia al fine di inibire la risposta immunitaria: il Tocilizumab e l’Anakinra.

In particolare, il farmaco maggiormente utilizzato nell'ambito delle sperimentazioni cliniche per il trattamento della malattia è stato il Tocilizumab (anticorpo diretto contro il recettore dell’interleuchina-6).

L’efficacia e la sicurezza di Emapalumab, un anticorpo monoclonale anti-interferone gamma, e Anakinra, un antagonista del recettore per la interleuchina-1, sono in valutazione in uno studio di fase 2/3, multicentrico, volto a ridurre l’iper-infiammazione e il distress respiratorio in pazienti con infezione da nuovo coronavirus.

Gli anticorpi monoclonali sono anticorpi identici, in grado di legarsi a un solo determinante antigenico, sintetizzati in laboratorio da un clone di linfocita B.
La maggior parte degli antigeni ha diversi determinanti antigenici, ognuno dei quali stimola la produzione di una miscela di anticorpi, ciascuno prodotto da un diverso clone di linfociti B.

Nel 1975 fu messa a punto per la prima volta la tecnica per sintetizzare gli anticorpi monoclonali. Tecniche avanzate di ingegneria genetica hanno permesso la generazione di vari tipi di anticorpi monoclonali, che attualmente vengono utilizzati sia in ambito diagnostico che terapeutico.

I ricercatori stanno cercando di sintetizzare anticorpi monoclonali specifici per SARS-CoV-2 in modo tale da impedire al virus, attraverso meccanismi d’azione diversi, di attaccarsi al recettore ACE-2 della cellula ospite.

Attualmente, alcuni trial sono già nella fase 3 della sperimentazione.

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Anakinra

Una lettera di The Lancet ha suggerito che lo screening dei pazienti con Covid-19 per l’iperinfiammazione ed il successivo trattamento con farmaci immunosoppressori potrebbe migliorare la mortalità. Fra questi, Anakinra inibisce le citochine proinfiammatorie interleuchina (IL) -1α e IL-1β ed è stato usato con un certo successo nel trattamento della sindrome da attivazione macrofagica causata da varie condizioni infiammatorie e in diversi studi su pazienti con COVID-19.

King e colleghi in un articolo su The Lancet del 21 maggio 2020 sostengono tale logica per il targeting dell'iperinfiammazione con Anakira in pazienti COVID-19, enfatizzando diversi aspetti del suo utilizzo, la selezione dei pazienti, il dosaggio e le misure di outcome. Infatti, nonostante sia stato dimostrato che concentrazioni di ferritina sierica e IL-6 siano altamente specifici dell'iperinfiammazione, i criteri diagnostici per individuare i pazienti da sottoporre a tale terapia sono ancora scarsamente sviluppati.

Gli autori pertanto suggeriscono un approccio pragmatico alla selezione dei pazienti basato sull'identificazione di pazienti con malattia progressiva e aumento dell'infiammazione, come il peggioramento della linfocitopenia (un marker di progressione e gravità di COVID-19) e l’aumento della proteina C-reattiva come indicativo del peggioramento dell’infiammazione.

La dose e la via di somministrazione di Anakinra è particolarmente rilevante data la sua breve emivita plasmatica, quindi possono essere prese in considerazione sia la via endovenosa che sottocutanea. Una breve emivita è utile per limitare la durata dell'azione del farmaco in caso di effetti avversi, ma devono essere evitate variazione nel dosaggio per garantire una costante e adeguata biodisponibilità e per evitare un rimbalzo dannoso dell'infiammazione. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che la via sottocutanea potrebbe garantire un'adeguata concentrazione plasmatica con biodisponibilità variabile dall'80-95%.

Gli studi fino ad ora condotti, riportano nella maggior parte dei casi endpoint differenti, quindi gli autori suggeriscono, negli studi in corso ed in quelli futuri, di raccogliere un core fondamentale di dati

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Bamlanivimab

Il 9 novembre 2020 la Food and Drug Administration (FDA) ha rilasciato l’autorizzazione all'uso in emergenza (EUA) della terapia sperimentale con anticorpi monoclonali “Bamlanivimab” per il trattamento di COVID-19 da lieve a moderato in pazienti adulti e pediatrici. Bamlanivimab è autorizzato per i pazienti con risultati positivi del test virale SARS-CoV-2 diretto, che hanno un'età pari o superiore a 12 anni e pesano almeno 40 chilogrammi (circa 88 libbre) e che sono ad alto rischio di progredire a COVID-19 grave e/o ricovero in ospedale. Ciò include coloro che hanno 65 anni o più o che hanno determinate condizioni mediche croniche. 

Mentre la sicurezza e l'efficacia di questa terapia sperimentale continuano a essere valutate, lo studio clinico di fase due SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19 (ClinicalTrials.gov, no. NCT04427501) - randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo - ha dimostrato che il Bamlanivimab riduce l'ospedalizzazione o le visite al pronto soccorso correlate a COVID-19 in pazienti ad alto rischio di progressione della malattia entro 28 giorni dal trattamento rispetto al placebo. Più sotto altri dettagli sullo studio.

Il Bamlanivimab non è autorizzato per i pazienti ospedalizzati per COVID-19 o che necessitano di ossigenoterapia a causa di COVID-19.

Gli anticorpi monoclonali sono proteine ​​prodotte in laboratorio che imitano la capacità del sistema immunitario di combattere antigeni nocivi come i virus. Bamlanivimab è un anticorpo monoclonale specificamente diretto contro la proteina spike di SARS-CoV-2, progettato per bloccare l'attaccamento del virus e l'ingresso nelle cellule umane.

L'autorizzazione, da parte di FDA, all’uso in emergenza di Bamlanivimab fornisce, agli operatori sanitari un altro potenziale strumento nel trattamento dei pazienti COVID-19.

Il rilascio di un EUA è diverso dall'approvazione della FDA. Nel determinare se emettere l’uso in emergenza (EUA), la FDA valuta le prove disponibili e bilancia attentamente qualsiasi rischio noto o potenziale e qualsiasi beneficio noto o potenziale del prodotto per l'uso durante un'emergenza. In base alla revisione effettuata, la FDA ha stabilito che è ragionevole ritenere che Bamlanivimab possa essere efficace nel trattamento di pazienti non ospedalizzati con COVID-19 lieve o moderata. Inoltre, se utilizzato per trattare COVID-19 per la popolazione autorizzata, i benefici noti e potenziali superano i rischi noti e potenziali per il farmaco. Nell'ambito della valutazione dell'EUA, l'FDA ha previsto numerose misure di qualità imponendo, all’azienda produttrice, implementazione di queste misure finalizzate alla tutela dei pazienti.

L'EUA consente di distribuire e somministrare Bamlanivimab come dose singola per via endovenosa dagli operatori sanitari. L'EUA richiede che le schede informative che forniscono informazioni importanti sull'uso di Bamlanivimab nel trattamento del COVID-19 siano messe a disposizione degli operatori sanitari, dei pazienti e degli operatori sanitari, comprese le istruzioni sul dosaggio, i potenziali effetti collaterali e le interazioni farmacologiche. I possibili effetti collaterali di Bamlanivimab includono: anafilassi e reazioni correlate all'infusione, nausea, diarrea, vertigini, mal di testa, prurito e vomito.

L'EUA è stato rilasciato a Eli Lilly and Company.


Novità  Studio BLAZE-1  
E’ stato pubblicato su JAMA lo studio Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19. A Randomized Clinical Trial (ClinicalTrials.gov number, NCT04351152), che ha valutato l'effetto della monoterapia con bamlanivimab e della terapia di associazione con bamlanivimab e etesevimab (entrambi anticorpi monoclonali specificamente diretti contro la proteina spike) sulle variazioni dei livelli della carica virale durante il trattamento del COVID-19 da lieve a moderato. La randomizzazione è stata effettuata in base alla durata dei sintomi dei pazienti (≤8 giorni vs> 8 giorni), visto che la durata ha un effetto sulla prognosi. Il trattamento è stato somministrato entro 3 giorni a partire dal primo riscontro di positività al test SARS-CoV-2.

Sono stati randomizzati 577 pazienti (età media = 44,7 anni, 54,6% donne), 245 pazienti (42,5%) sono stasi identificati come ispanici e 387 pazienti (67,1%) presentavano almeno 1 fattore di rischio per COVID-19 grave (età ≥55 anni, BMI ≥30, o ≥1 comorbidità rilevante come l'ipertensione). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una singola infusione di bamlanivimab alla posologia di 700 mg (n = 101), 2800 mg (n = 107) o 7000 mg (n = 101) oppure il trattamento combinato con 2800 mg di bamlanivimab + 2800 mg di etesevimab (n = 112) o placebo (n = 156). Al momento della randomizzazione, 449 pazienti (77,8%) presentavano sintomi lievi.

La variazione della carica virale misurata in scala logaritmica dal basale al giorno 11 era stata di –3,72 per il gruppo in trattamento con 700 mg bamlanivimab, di –4,08 per il gruppo in trattamento con 2800 mg di bamlanivimab, di –3,49 per il gruppo in trattamento con 7000 mg di bamlanivimab , di –4,37 per la terapia di combinazione e di –3,80 per il gruppo placebo. La percentuale di pazienti con ricoveri correlati a COVID-19 o accessi nei reparti di emergenza è stata del 5,8% (9 eventi) per il placebo, 1,0% (1 evento) per il trattamento con 700 mg di bamlanivimab, 1,9% (2 eventi) con 2800 mg di bamlanivimab, 2,0% (2 eventi) con 7000 mg di bamlanivimab e 0,9% (1 evento) per il trattamento di combinazione. Reazioni di ipersensibilità immediata sono state riportate in 9 pazienti, di cui 6 in trattamento con bamlanivimab, 2 trattamenti di associazione e 1 placebo.

Gli autori concludono che il trattamento di associazione di bamlanivimab più etesevimab, rispetto al placebo, è stato associato a una riduzione statisticamente significativa della carica virale SARS-CoV-2 al giorno 11, mentre al contrario non è stata osservata nessuna differenza significativa nella riduzione della carica virale in corso di monoterapia con bamlanivimab.

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Lenzilumab
Lenzilumab è un anticorpo monoclonale ricombinante che ha come bersaglio il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), con potenziale attività immunomodulatoria, e con alta affinità di legame.

Evidenze scientifiche hanno messo in evidenza il ruolo giocato da GM-CSF come un fattore favorente il processo infiammatorio sistemico che induce alla sindrome da rilascio di citochine (CRS), grave e pericolosa per la vita, e che si associa al recettore chimerico dell'antigene T (CAR-T).

Dato il ruolo ipotizzato di GM-CSF nella patogenesi dell'iper-risposta del sistema immunitario correlata a COVID-19, la terapia con lenzilumab è stata somministrata a pazienti ricoverati con grave polmonite da COVID-19 che presentavano forme cliniche e/o biomarcatori indicativi di un aumento del rischio di progressione dell'insufficienza respiratoria.


Novità  Studio Mayo Clinic
E’ stato recentemente pubblicato l’articolo GM-CSF Neutralization With Lenzilumab in Severe COVID-19 Pneumonia: A Case-Cohort Study (ClinicalTrials.gov number, NCT04351152).

Lo studio è stato condotto dal 13 marzo 2020 al 18 giugno 2020. Sono stati presi in considerazione per il trattamento con lenzilumab i pazienti ricoverati con COVID-19 in cui l’infezione da SARSCoV-2 era stata confermata dalla reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa e con polmonite da COVID-19, confermata dai risultati radiografici. I pazienti trattati con Lenzilumab hanno ricevuto Lenzilumab 600 mg somministrati tramite infusione endovenosa di 1 ora ogni 8 ore per un totale di tre dosi (1800 mg).

Dai risultati dello studio emerge che 12 pazienti hanno ricevuto un trattamento completo con tre dosi di lenzilumab somministrate a 8 ore di distanza, mentre 27 pazienti rappresentavano la coorte di controllo. Nel gruppo lenzilumab, 5 pazienti su 12 (41,7%) hanno ricevuto anche altre terapie contro COVID-19 oltre a Lenzilumab. Nella coorte non trattata con Lenzilumab, 20 su 27 (74,1%) pazienti hanno ricevuto altre terapie dirette contro COVID-19.

Al basale, tutti i pazienti, trattati o non trattati con lenzilumab, richiedevano la supplementazione di ossigeno, ma non la ventilazione meccanica. Tutti i pazienti in trattamento con Lenzilumab e 26 (96,3%) non trattati con Lenzilumab hanno avuto un aumento di almeno un marker infiammatorio al basale. Undici (91,7%) pazienti trattati con Lenzilumab avevano valori di proteina C reattiva (PCR) elevati al di sopra del limite superiore della norma (> 8,0 mg / L). Nella coorte dei pazienti non trattati con Lenzilumab, i valori basali di PCR erano disponibili per 17 (63,0%) pazienti e presentavano valori al di sopra del limite superiore della norma. Tutti gli 11 pazienti in cui era disponibile il livello delle interleuchine 6 (IL-6) nel gruppo Lenzilumab presentavano al basale livelli di IL-6 al di sopra del limite superiore della norma (> 1,8 pg / mL). Allo stesso modo, tutti e sette i pazienti nella coorte non trattata, in cui i livelli di IL-6 erano disponibili, presentavano valori al basale al di sopra del limite superiore della norma. Dieci (83,3%) pazienti nel gruppo lenzilumab avevano valori di ferritina elevati al di sopra del limite superiore della norma (> 336 mg / L), rispetto a 12 su 14 (85,7%) pazienti del gruppo dei non trattati con Lenzilumab in cui era disponibile il valore della ferritina. Degli 11 pazienti nel gruppo trattato con Lenzilumab con livelli di D-dimero disponibili al basale, 9 (81,8%) avevano valori superiori al limite superiore della norma (> 500 ng / mL), mentre dei 13 pazienti non trattati con Lenzilumab con livelli di D-dimero disponibili al basale, 11 (84,6%) avevano livelli elevati.

Il miglioramento clinico, definito come miglioramento di almeno 2 punti sulla scala degli endpoint clinici (scala a 8 punti), è stato osservato in 11 su 12 (91,7%) pazienti trattati con Lenzilumab e in 22 su 27 (81,5%) dei pazienti non trattati con Lenzilumab. Il tempo per il miglioramento clinico è stato significativamente più breve per la la coorte di pazienti trattati con lenzilumab rispetto alla coorte di pazienti non trattati con Lenzilumab con una mediana di 5 giorni vs 11 giorni. Allo stesso modo, la percentuale di pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto (saturazione di ossigeno/frazione di ossigeno inspirato <315 mm Hg) è stata significativamente ridotta nel tempo quando trattati con Lenzilumab rispetto a quelli non trattati con Lenzilumab. È stato osservato un miglioramento significativo dei marcatori dell’infiammazione (PCR e IL-6) e dei marcatori di gravità della malattia (conta linfocitaria assoluta) nei pazienti che hanno ricevuto Lenzilumab, ma non nei pazienti non trattati con Lenzilumab. L'analisi delle citochine ha mostrato una riduzione delle cellule mieloidi infiammatorie 2 giorni dopo il trattamento con Lenzilumab. Non si sono verificati eventi avversi attribuibili al trattamento con Lenzilumab.

Gli autori concludono che nei pazienti con COVID-19 ad alto rischio di polmonite grave, la neutralizzazione del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, determinata dal trattamento con Lenzilumab, è risultata sicura e associata ad un miglioramento più rapido degli esiti clinici, inclusa l'ossigenazione, e ad una maggiore riduzione dei marcatori dell’infiammazione rispetto alla coorte di pazienti di controllo.

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LY-CoV555
I risultati preliminari dello studio SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19 (ClinicalTrials.gov, n. NCT04427501) sono stati pubblicati il 28 ottobre dalla rivista scientifica New England Journal of Medicine. Lo studio ha coinvolto 452 pazienti ambulatoriali con Covid-19 lieve o moderato di recente diagnosi, assegnati in randomizzato alla somministrazione endovenosa di un anticorpo monoclonale neutralizzante LY-CoV555 in una delle tre dosi (700 mg, 2800 mg o 7000 mg ) o di una sostanza placebo allo scopo di valutare la variazione, rispetto al basale, della carica virale a 11 giorni dalla somministrazione (outcome primario).

Tra i pazienti che hanno ricevuto LY-CoV555, la carica virale al giorno 11 era inferiore a quella del gruppo placebo solo tra coloro che ricevevano la dose di 2.800 mg. Tuttavia, una diminuzione della carica virale al giorno 11 non sembrava essere un endpoint clinicamente rilevante poiché, coerente con il naturale decorso della malattia, la carica virale era sostanzialmente ridotta, rispetto al basale, nella maggior parte dei pazienti, inclusi quelli nel gruppo placebo.

È stato riscontrato un effetto positivo del trattamento con LY-CoV555 sulla sintomatologia (giorno 3) senza differenze sostanziali osservate tra i tre dosaggi.
Un'osservazione inaspettata in questo studio è stata che i pazienti con una carica virale più elevata al giorno 7 avevano un tasso di ospedalizzazione più elevato rispetto a quelli con una migliore clearance dell'RNA virale (al giorno 7), un risultato coerente con una clearance virale ritardata osservata nei pazienti con malattia più grave. Se questa osservazione verrà confermata in studi futuri, gli autori dello studio suggeriscono che i farmaci antivirali, abbassando la carica virale, potrebbero ridurre il tasso di ospedalizzazione.

Per esaminare il potenziale di LY-CoV555 di migliorare gli esiti clinici di Covid-19, lo studio ha valutato l'effetto della terapia con LY-CoV555 sulla frequenza di ospedalizzazione. Al giorno 29, la percentuale di pazienti ricoverati è stata dell'1,6% nel gruppo LY-CoV555 e del 6,3% nel gruppo placebo. In un'analisi post hoc focalizzata su sottogruppi ad alto rischio (un'età ≥65 anni o un BMI ≥35), la percentuale di ospedalizzazione è stata del 4,2% nel gruppo LY-CoV555 e del 14,6% nel gruppo placebo.

Se questi risultati saranno confermati da ulteriori analisi dello studio, LY-CoV555 potrebbe diventare un trattamento utile per l'uso di emergenza in pazienti con Covid-19 di recente diagnosi.

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› LY3819253
Sempre in fase 3 è lo studioA Study of LY3819253 (LY-CoV555) in Preventing SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 in Nursing Home Residents and Staff (BLAZE-2) (NCT04497987), che ha l’obiettivo di valutare se l’anticorpo monoclonale LY3819253 sia in grado di prevenire l'infezione SARS-CoV-2 e la malattia COVID-19 in residenti e personale presente in strutture di assistenza a lungo termine negli Stati Uniti (strutture infermieristiche qualificate, comunemente denominate case di cura e strutture di residenza assistita) con un alto rischio di esposizione a SARS-CoV- 2.

Sponsor: Eli Lilly and Company - Collaborators: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), AbCellera Biologics Inc.

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› REGN-COV2
Gli anticorpi monoclonali che compongono il farmaco REGN-COV2 sono attualmente oggetto di studio in due trial clinici di fase 2/3 e di fase 3.

- Lo studio RECOVERY COVID-19 phase 3 trial to evaluate Regeneron’s REGN-COV2 investigational antibody cocktail in the UK, coordinato dall’Università di Oxford ha l’obiettivo di valutare gli effetti della somministrazione di REGN-COV2 (REGN10933 + REGN10987) rispetto allo standard di cura, a 28 giorni dall’arruolamento. E’ previsto l’arruolamento di almeno 2.000 pazienti assegnati in modo casuale a ricevere REGN-COV2 più il normale standard di cura, confrontati con almeno 2.000 pazienti che ricevono solo lo standard di cura. Lo standard di cura varia a seconda dell'ospedale.
Altri endpoint includono l'impatto sulla degenza ospedaliera e la necessità di ventilazione.

- Lo studio di fase 3 Study Assessing the Efficacy and Safety of Anti-Spike SARS CoV-2 Monoclonal Antibodies for Prevention of SARS CoV-2 Infection Asymptomatic in Healthy Adults Who Are Household Contacts to an Individual With a Positive SARS-CoV-2 RT-PCR Assay (NCT04452318) valuterà la capacità di REGN-COV2 di prevenire l'infezione tra persone non infette che hanno avuto una stretta esposizione a un paziente COVID-19 (contatti stretti). L’obiettivo principale è: valutare l'efficacia di REGN-COV2 rispetto al placebo nella prevenzione dell'infezione sintomatica da SARS-CoV-2 confermata dalla tecnica della Reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-qPCR); valutare l'efficacia di REGN-COV2 rispetto al placebo nella prevenzione dell'infezione SARS-CoV-2 asintomatica o sintomatica confermata da RT-qPCR; valutare la sicurezza e la tollerabilità dopo la somministrazione sottocutanea rispetto al placebo.

Novità  È stato pubblicato su NEJM lo studio REGN-CoV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19 (ClinicalTrials.gov number, NCT04425629) con l’obiettivo di descrivere i risultati di una prima analisi su 275 pazienti sintomatici partecipanti ad uno studio di fase 1-3 in corso che ha coinvolto pazienti ambulatoriali con infezione confermata da SARS-CoV-2 e valutare la sicurezza ed efficacia di REGN-COV2.

Si tratta di un’interim analisi di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti sintomatici non ospedalizzati con Covid-19.

In questa fase 1-2 dello studio, tutti i pazienti sono stati assegnati per ricevere in modo casuale (1: 1: 1) placebo, REGN-COV2 alla dose di 2,4 g (basso dosaggio) o REGN-COV2 alla dose di 8,0 g (alto dosaggio). Ciascuno dei due anticorpi che costituiscono il REGN-COV2, ovvero il casirivimab (REGN10933) e l’imdevimab (REGN10987), sono stati somministrati a dosi uguali nel cocktail. Sono state quindi valutate: le variazioni nel tempo della carica virale rispetto al basale (giorno 1) fino al 7° giorno e la percentuale di pazienti con almeno una visita medica effettuata per Covid-19 fino al 29° giorno. La sicurezza dei farmaci somministrati è stata valutata in tutti i pazienti arruolati. In tutti i pazienti era stato anche effettuato il test sierologico, ma dato che i risultati del test non erano disponibili alla randomizzazione, i pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione indipendentemente dal loro stato sierologico al baseline.

Dei 275 pazienti sottoposti a randomizzazione tra il 16 giugno 2020 e il 13 agosto 2020, 90 sono stati assegnati a ricevere REGN-COV2 ad alte dosi, 92 a ricevere REGN-COV2 a basso dosaggio e 93 a ricevere placebo. L'età media dei pazienti arruolati era di 44 anni (49% maschi), il 13% identificato come nero o afroamericano e il 56% identificato come ispanico o latino.

Alla randomizzazione, 30 pazienti su 275 (11%) erano risultati negativi per SARS-CoV-2 da RT-PCR qualitativo e 17 su 275 (6%) risultati positivi per SARSCoV-2 ma non avevano dati sulla carica virale al basale.

Per quanto concerne la carica virale, la variazione media ponderata nel tempo della carica virale misurata in scala logaritmica dal giorno 1 al 7° giorno è stato di -0,56 log10 copie per millilitro tra i pazienti che presentavano anticorpi sierici negativi al basale e −0,41 log10 copie per millilitro nella popolazione complessiva dello studio. Nella popolazione complessiva dello studio, il 6% dei pazienti del gruppo placebo e il 3% dei pazienti nei gruppi di dosaggio REGN-COV2 combinato riferivano almeno una visita medica.

Gli autori suggeriscono che un cocktail di anticorpi contro SARSCoV-2 può essere un'efficace terapia antivirale e che il miglioramento della clearance virale che ne consegue può portare ad outcomes migliori, in particolare nei pazienti in cui la risposta immunitaria al virus è inizialmente lenta. Sono tuttavia necessari ulteriori studi, inclusi quelli di fase 3 di questo studio per poter confermare gli effetti descritti.


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› Tocilizumab
♦ Non risulta efficace per prevenire l'intubazione o la morte in pazienti ricoverati con Covid-19 di grado moderato
Sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine i risultati dello studio Efficacy of Tocilizumab on Patients With COVID-19 (ClinicalTrials.gov: NCT04356937) .

Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio ciecocontrollato con placebo che ha coinvolto pazienti con infezione confermata da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2), stati iperinfiammatori e almeno due dei seguenti segni: febbre (temperatura corporea> 38° C), infiltrati polmonari o necessità di ossigeno supplementare per mantenere una saturazione di ossigeno superiore al 92%. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 2:1 a ricevere cure standard più una singola dose di tocilizumab (8 mg per chilogrammo di peso corporeo) o placebo. L'outcome primario riguardava l'intubazione (o la morte, per i pazienti deceduti prima dell'intubazione) dopo la somministrazione di tocilizumab o placebo, mentre il secondario era riferito al peggioramento clinico e all’interruzione dell'ossigeno supplementare tra i pazienti che lo avevano ricevuto al basale. Entrambi gli outcome erano valutati in base al tempo trascorso dall’evento.

Complessivamente lo studio ha coinvolto 243 pazienti; 141 (58%) erano uomini e 102 (42%) erano donne. L'età media era di 59,8 anni (range da 21,7 a 85,4) e il 45% dei pazienti era ispanico o latino. L'hazard ratio (HR) per intubazione o morte nel gruppo tocilizumab rispetto al gruppo placebo era 0,83 (intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,38-1,81; P = 0,64) mentre l’HR per il peggioramento della malattia era 1,11 (IC 95%, da 0,59 a 2,10; P = 0,73). A 14 giorni, il 18,0% dei pazienti nel gruppo tocilizumab e il 14,9% dei pazienti nel gruppo placebo aveva avuto un peggioramento della malattia. Il tempo mediano alla sospensione dell'ossigeno supplementare è stato di 5,0 giorni (IC 95%, 3,8-7,6) nel gruppo tocilizumab e 4,9 giorni (95% CI, 3,8-7,8) nel gruppo placebo (P = 0,69). A 14 giorni, il 24,6% dei pazienti nel gruppo tocilizumab e il 21,2% dei pazienti nel gruppo placebo riceveva ancora ossigeno supplementare. Per quanto riguarda la presenza di eventi avversi, in 22 pazienti trattati con tolicizumab si è sviluppata una neuropatia rispetto a solo 1 paziente nel gruppo gruppo placebo (P = 0,002), mentre le infezioni gravi si sono verificate in un minor numero di pazienti nel gruppo tocilizumab (13 [8,1%] vs 14 [17,1%]; P = 0,03). Nel gruppo tocilizumab si sono verificati 36 eventi avversi (gravi), dei quali 25 non correlati a tocilizumab.

In linea con precedenti pubblicazioni, gl autori concludono che tocilizumab non risulta efficace per prevenire l'intubazione o la morte in pazienti ricoverati con Covid-19 di grado moderato. 

♦ L'uso precoce non porta alcun beneficio, concluso in anticipo lo studio randomizzato italiano
In un comunicato stampa del 17 giugno 2020, AIFA annuncia la conclusione anticipata dello studio randomizzato per valutare l’efficacia del tocilizumab nei 126 pazienti arruolati (un terzo della casistica prevista) affetti da polmonite da Covid-19.

Interamente realizzato in Italia e promosso dall’Azienda Unità Sanitaria Locale-IRCCS di Reggio Emilia (Principal Investigators i professori Carlo Salvarani e Massimo Costantini), lo studio è stato condotto con la collaborazione di 24 centri ed è il primo trial randomizzato concluso a livello internazionale sul tocilizumab.

Il comunicato precisa che lo studio non ha mostrato alcun beneficio nei pazienti trattati né in termini di aggravamento (ingresso in terapia intensiva) né per quanto riguarda la sopravvivenza. Per la popolazione dei pazienti reclutati, che si trovava in una fase meno avanzata della malattia, lo studio può considerarsi importante e conclusivo, mentre in pazienti di maggiore gravità si attendono i risultati di altri studi tuttora in corso.

Dei 126 pazienti randomizzati, tre sono stati esclusi dalle analisi perché hanno ritirato il consenso.
L’analisi dei 123 pazienti rimanenti ha evidenziato una percentuale simile di aggravamenti nelle prime due settimane nei pazienti randomizzati a ricevere tocilizumab e nei pazienti randomizzati a ricevere la terapia standard (28.3% vs. 27.0%). Nessuna differenza significativa è stata osservata nel numero totale di accessi alla terapia intensiva (10.0% verso il 7.9%) e nella mortalità a 30 giorni (3.3% vs. 3.2%).


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› VIR-7831
Un altro anticorpo monoclonale è il VIR-7831.

- Lo studio di fase 2/3 VIR-7831 for the Early Treatment of COVID-19 in Outpatients (COMET-ICE) (NCT04545060) ha l’obiettivo di valutare sicurezza, tollerabilità, efficacia e farmacocinetica dell’anticorpo monoclonale VIR-7831 per il trattamento precoce del COVID-19 in pazienti ad alto rischio di ospedalizzazione. VIR-7831 è un anticorpo monoclonale che ha dimostrato la capacità di neutralizzare il virus SARS-CoV-2. L'anticorpo si lega a un epitopo su SARS-CoV-2 che è condiviso con SARS-CoV-1 (noto anche come SARS), indicando che l'epitopo è altamente conservato. E’ previsto l’arruolamento di 1.360 soggetti di età pari o superiore a 18 anni ad alto rischio di progressione di COVID-19. I partecipanti, inoltre, devono avere un risultato del test SARS-CoV-2 positivo e una saturazione di ossigeno ≥94% nell'aria ambiente e avere sintomi COVID-19 per un periodo inferiore o uguale a 5 giorni dall'insorgenza dei sintomi.

Sponsor: GlaxoSmithKline plc  - Collaborator: Vir Biotechnology, Inc.

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Anticorpi terapeutici
Gli anticorpi prelevati dal sangue dei pazienti guariti rappresentano un’opzione terapeutica attualmente in fase di studio. Si calcola che la dose di anticorpi necessaria per il trattamento di un paziente affetto da SARS-CoV-2 richieda il prelievo di anticorpi effettuato da almeno tre pazienti guariti dall’infezione da SARS-CoV-2.

Parlando di trattamenti per COVID-19, nel corso degli ultimi giorni si è discusso, spesso, dell’immunoterapia passiva con plasma derivato da pazienti che sono guariti dall’infezione da SARS-CoV-2.

Che cos'è l'immunoterapia? Il sangue si compone essenzialmente di due parti: la parte solida e la parte liquida. La parte solida è composta da tutte le cellule che si trovano nel sangue, ossia i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine. La parte liquida del sangue è invece chiamata plasma e svolge la funzione di trasportare una vasta gamma di molecolefra cui le immunoglobuline (anticorpi), prodotte dall’organismo in risposta ad un agente patogeno, per esempio un virus, che possono rimanere a lungo nel flusso ematico della persona dopo la guarigione. Il trasferimento di plasma da una persona guarita da COVID-19 potrebbe, quindi, aiutare a neutralizzare il virus nel sangue dei pazienti malati e/o ridurre le probabilità che l'infezione peggiori.

Uno dei primi studi sull’uso del plasma nel trattamento di pazienti affetti da infezione da SARS-CoV-2, è stato pubblicato il 24 marzo da JAMA al quale sono seguiti molti altri, per la maggior parte effettuati su un numero esiguo di pazienti. Tutti gli studi concludevano che tale trattamento sembrava diminuire la mortalità, per cui ad essi sono poi seguiti studi clinici randomizzati.

Una prima revisione sistematica ha analizzato gli studi disponibili al 19 aprile 2020: in tutto sono cinque. Le conclusioni, che gli autori stessi definiscono basate su evidenze limitate, si possono riassumere nei seguenti punti:
  • in quasi tutti i pazienti si è avuto la clearance del SARS-CoV-2
  • l'infusione di plasma donato da soggetti guariti può ridurre la mortalità nei pazienti critici.
A questo proposito, il 14 maggio scorso la Cochrane, una delle più importanti organizzazioni internazionali di validazione di documenti scientifici e pubblicazione di documenti di sintesi e revisioni sistematiche, ha pubblicato una revisione dal titolo Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID‐19: a rapid review. La revisione prende in esame sia studi svolti su un numero limitato di pazienti che disegni di ricerca più complessi, come i trial randomizzati e controllati (RCT) ancora in corso. Fra questi, il recente trial di Bennett-Guerrero et al. (numero identificativo del trial su Trials.gov: NCT04344535) ha lo scopo di valutare se la trasfusione di plasma sanguigno contenente anticorpi contro COVID-19 (anti-SARS-CoV-2), donati da pazienti guariti dall'infezione, è sicura e può essere efficace nel trattamento dei pazienti ospedalizzati con COVID -19. Questo studio prevede l’arruolamento di 500 pazienti con un gruppo di controllo.

Il breve periodo intercorso fra l’inizio della pandemia e il trattamento preso in esame fa sì che le prove attualmente disponibili sulla sicurezza ed efficacia dell’utilizzo del plasma e delle immunoglobuline iperimmuni nel trattamento delle persone con infezione da SARS-CoV-2 abbiano ancora un grado di certezza molto limitato. Tuttavia, i risultati principali, inclusi gli studi che hanno riferito la sopravvivenza di tutti i pazienti al termine dell’intervento supplementare, hanno riportato un miglioramento clinico.

Plasma convalescente: i risultati dello studio Plasm-Arm.  Il 24 novembre sul New England Journal of Medicine è stato pubblicato l’articolo A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia in cui vengono riportati i dati del trial clinico Plasm-Ar (ClinicalTrials.gov: NCT04383535).

Complessivamente sono stati coinvolti 333 pazienti, di cui 228 assegnati al gruppo in trattamento con plasma convalescente e 105 al gruppo placebo. L’età media dei pazienti era di 62 anni, il 67,6% erano uomini e il 64,9%, all’ingresso, presentava una patologia concomitante.

Il tempo mediano dall'insorgenza dei sintomi all'arruolamento era di 8 giorni (range: 5-10 giorni). I criteri di arruolamento erano: saturazione di ossigeno <93% in FiO2 0.21 indice mSOFA o SAFA ≥2.

Il gruppo in trattamento riceveva plasma convalescente con un titolo mediano di 1:3200 anticorpi totali SARS-CoV-2 in infusione in aggiunta alla terapia standard. Il calcolo del volume da trasfondere era di 10-15 ml/kg adattando il volume al peso corporeo di ciascun paziente. La mediana del volume infuso era di 500 ml (range: 415-600 ml). Il gruppo di controllo riceveva soluzione salina in infusione, in aggiunta alla terapia standard.

risultati a 30 giorni dalla somministrazione non hanno mostrato alcuna differenza significativa, nella distribuzione dei risultati clinici, tra il gruppo plasma convalescente e il gruppo placebo (odds ratio, 0,83; IC 95%, 0,52-1,35; P = 0.46). La mortalità a 30 giorni è stata del 10,96% (25 su 228 pazienti) nel gruppo trattato con plasma convalescente e 11,43% (12 su 105) nel gruppo placebo, per una differenza di rischio di -0.46 punti percentuali (IC 95%, -7,8-6,8). In base a questi risultati, gli autori concludono che non vi sono differenze significative nello stato clinico o nella mortalità complessiva tra i pazienti trattati con plasma convalescente e quelli che hanno ricevuto placebo.

Plasma convalescente: studio indiano. Anche lo studio Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial), pubblicato su The BMJ, ha dimostrato che il plasma non è associato ad una riduzione della progressione di COVID-19. Questo studio è stato condotto in 39 ospedali pubblici dell’India e ha coinvolto 464 soggetti adulti, di cui 235 erano stati assegnati a ricevere il plasma e 229 a ricevere lo standard di cura. I pazienti arruolati nello studio presentavano un rapporto tra pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso (PaO2) e frazione di ossigeno inspirato compreso tra 200 mm Hg e 300 mm Hg o una frequenza respiratoria di 24 atti al minuto e una saturazione di ossigeno < 93%
I risultati dello studio evidenziano che dopo 28 giorni dall'arruolamento, la progressione alla malattia grave o alla mortalità per tutte le cause si è verificata nel 19% dei soggetti che hanno ricevuto il plasma e nel 18% di quelli che hanno ricevuto lo standard di cura. A fronte di questi risultati, gli autori concludono che la misurazione dei titoli anticorpali neutralizzanti sia nei donatori che nei partecipanti potrebbe chiarire ulteriormente il ruolo del plasma convalescente nella gestione del COVID-19.

Negli Stati Uniti. La Food and Drug Administration (FDA) indica 3 percorsi regolatori che possono facilitare l’accesso al plasma di convalescenti per il trattamento di COVID-19 al fine di determinare, attraverso studi clinici, l’efficacia e la somministrazione del plasma:
  • accedere al trattamento attraverso la partecipazione al trial clinico
  • Expanded Access (che consente ai pazienti con una malattia grave o mortale di ottenere un trattamento medico in sperimentazione al di fuori della sperimentazione clinica, in assenza di trattamenti alternativi disponibili)
  • Emergency Investigational New Drug (il clinico può richiedere per un singolo paziente se ritiene che il trattamento possa essere urgentemente necessario per le condizioni gravi o potenzialmente letali in cui si trova).
In Europa. La Commissione europea sta collaborando con gli Stati membri, l'European Blood Alliance (EBA), il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (ECDC) e altri professionisti competenti in materia per sostenere lo studio “SUPPORTing high quality evaluation of COVID-19 convalescent Plasma throughout Europe”.

L’obiettivo dello studio è quello di fornire supporto per una valutazione clinica di alta qualità del plasma da convalescente COVID-19 e per raggiungere un consenso sull'uso appropriato del plasma convalescente nel trattamento del COVID-19 negli Stati membri dell'Unione europea. Nel documento Guidance on collection, testing, processing, storage, distribution and monitored use vengono riportati i criteri di eleggibilità dei donatori che si aggiungono ai criteri standard dei donatori per la donazione di sangue o plasma.

Il progetto SUPPORT-E, che sarà finanziato nell'ambito del programma di ricerca europeo Horizon 2020, durerà 24 mesi e vedrà la partecipazione di 12 partner provenienti da 9 paesi.

In Italia. Il position paper della Italian Society for Transfusion Medicine and Immunohematology – SIMTI - e dell’Italian Society of Hemapheresis and Cell Manipulation – SidEM - descrive i requisiti che devono avere i donatori, le modalità di raccolta del plasma, i tempi per la somministrazione e i possibili eventi avversi.

La maggior attenzione è ovviamente rivolta ai pazienti con un’infezione documentata da SARS-CoV-2 che si offrono volontariamente, previo consenso informato, a sottoporsi a procedure di aferesi per la raccolta di plasma specifico per la terapia di gravi infezioni da SARS-CoV-2, naturalmente seguendo tutte le direttive in vigore a livello nazionale. Secondo queste indicazioni, il soggetto con pregressa infezione da SARS-CoV-2 può effettuare la donazione dopo almeno 14 giorni dalla guarigione clinica (nessun sintomo) e dopo almeno due test NAT (Nucleic Acid Test, test che identifica l’eventuale presenza del virus) risultati negativi su tampone rinofaringeo e su siero/plasma, eseguiti a distanza di 24 ore, dopo la guarigione o prima della dimissione se ricoverato in ospedale; non è obbligatorio (e non richiesto dalla maggior parte dei protocolli in atto) un ulteriore test NAT negativo, eseguito 14 giorni dopo il primo; è richiesto un titolo sierico adeguato di anticorpi specifici neutralizzanti (>160 con metodo EIA o con altri metodi equivalenti). Ovviamente queste persone sono selezionate per donare plasma iperimmune perché sono pazienti convalescenti COVID-19.

Gli autori del position paper sottolineano che è possibile che un numero elevato di persone che sono guarite da un'infezione asintomatica (o da una malattia con segni clinici minori), possa diventare una fonte rilevante di plasma iperimmune dopo aver dimostrato con i test sierologici la presenza di un titolo anticorpale >160 con metodo EIA (o equivalente con altri metodi). Dato che essi sono donatori di sangue in maniera regolare, sono pienamente conformi ai criteri di selezione per la donazione di plasma dopo che sia passato un intervallo adeguato (28 giorni) dalla risoluzione dei sintomi. Il loro reclutamento potrebbe facilmente essere effettuato mediante uno screening per SARS-CoV-2 (eventualmente seguito da una titolazione dell'anticorpo) nella popolazione di donatori al momento della donazione. Ciò consentirebbe inoltre di avere un quadro epidemiologico al di fuori del contesto di una grave malattia clinica che porta al ricovero in ospedale.

Al fine di valutare l’efficacia e il ruolo del plasma ottenuto da pazienti guariti da Covid-19 con metodica unica e standardizzata, l’Istituto superiore di sanità e l'AIFA stanno avviando uno studio multicentrico nazionale randomizzato e controllato che ha come centro capofila l’Azienda ospedaliero-universitaria pisana.

Per approfondire:
Efficacy and safety of convalescent plasma for severe COVID-19 based on evidence in other severe respiratory viral infections: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2020 May 22
La sicurezza e l'efficacia del plasma iperimmune nella malattia COVID-19 rimangono incerte. Per supportare una linea guida sulla gestione di COVID-19, abbiamo condotto una revisione sistematica e una meta-analisi sul tema plasma in COVID-19 e altre infezioni virali respiratorie gravi.
Gli studi sulle infezioni virali respiratorie gravi non COVID-19 forniscono prove indirette di qualità molto bassa che sostengono la tesi che il plasma abbia un beneficio minimo o nullo nel trattamento di COVID-19 e prove di bassa qualità che non provochi gravi effetti avversi.

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Antivirali
Diversi inibitori delle proteasi (e.g. darunavir, atazanavir) attualmente utilizzati per la terapia dell’HIV, potrebbero inibire la replicazione virale dei coronavirus inattivando le proteasi, che sono fondamentali per la replicazione.

Infatti, fra i principali farmaci che sono stati utilizzati nell’ambito del piano nazionale di gestione dell’emergenza COVID-19, troviamo il Lopinavir/Ritonavir (Kaletra).

Anche Remdesivir, appartenente alla classe degli analoghi nucleotidici e utilizzato in precedenza nell’epidemia da virus Ebola in Africa, è utilizzato in pazienti con malattia moderata e severa.

E’ ancora in corso lo studio Adaptive Randomized trial for therapy of COrona virus disease 2019 at home with oral antivirals (ARCO-Home study) che ha l’obiettivo di sperimentare l’efficacia di Darunavir-cobicistat, Lopinavir-ritonavir, Favipiravir e Idrossiclorochina come terapie domiciliari in una popolazione COVID-19 precoce al fine di prevenire la progressione dell’infezione verso forme cliniche gravi o critiche con necessità di ricorso al ricovero e a procedure invasive come l’intubazione.

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Lopinavir-Ritonavir
Il 4 luglio 2020, l'OMS ha deciso di interrompere i bracci del trial che prevedevano la somministrazione di idrossiclorochina vs standard di cura e lopinavir/ritonavir vs standard di cura nei pazienti ospedalizzati per COVID-19 a seguito della raccomandazione del Comitato direttivo internazionale del Solidarity Trial, formulata sia sulla base dei risultati preliminari del Solidarity trial che di una revisione degli studi su ricerca e innovazione contro COVID-19, presentati al vertice dell'OMS dell'1-2 luglio 2020.

I risultati preliminari mostravano che l'idrossiclorochina e il lopinavir/ritonavir producono solo una riduzione minima o nulla della mortalità nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 rispetto agli standard di cura

Questa decisione viene applicata solo al Solidarity trial in pazienti ospedalizzati e non influisce sulla possibile valutazione di idrossiclorochina o lopinavir/ritonavir in altri studi su pazienti non ospedalizzati o come profilassi pre o post esposizione a COVID-19. 

Consulta il comunicato WHO del 4 luglio 2020.

Il 22 luglio 2020 anche l’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), sulla base delle nuove evidenze scientifiche, conferma la sospensione dell’autorizzazione all’uso off-label (al di fuori delle indicazioni registrate) di idrossiclorochina e clorochina, lopinavir/ritonavir e darunavir/cobicistat per il trattamento del COVID-19, consentendone l’utilizzo esclusivamente nell’ambito degli studi clinici. Leggi il comunicato AIFA.

Le schede informative AIFA relative all’utilizzo di questi farmaci sono state pertanto aggiornate chiarendo le motivazioni alla base di tale decisione: per dettagli consulta la scheda lopinavir-ritonavir (aggiornamento 17 luglio 2020).


♦ Studio con Lopinavir-Ritonavir su 199 pazienti: nessun miglioramento clinico significativo
A distanza di alcuni mesi e all’aumentare delle conoscenze dovute all’attivazione di trial clinici randomizzati specifici per la valutazione di alcuni protocolli terapeutici, i ricercatori sono in grado di diffondere i primi risultati.

E’ il caso, ad esempio, dell’articolo pubblicato ieri, 7 maggio 2020, sulla rivista New England Journal Medicine Oral Lopinavir–Ritonavir for Severe Covid-19 nel quale sono riportati i risultati di uno studio randomizzato, controllato, in aperto (ovvero gli sperimentatori erano a conoscenza del trattamento erogato) che ha coinvolto 199 pazienti adulti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata.

Oltre al criterio d’infezione i pazienti arruolati presentavano: una saturazione di ossigeno (Sao2) del 94% o inferiore durante la respirazione ambientale in aria o un rapporto tra la pressione parziale di ossigeno (Pao2) e la frazione di ossigeno inspirato (Fio2) inferiore a 300 mm Hg. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere lopinavir-ritonavir (vedi sopra il paragrafo I farmaci utilizzati in questo momento per il trattamento della malattia Covid-19) (rispettivamente 400 mg e 100 mg) due volte al giorno per 14 giorni (N=99 pazienti), oltre alle cure standard. Il gruppo di controllo veniva trattato con le sole cure standard (N=100 pazienti).

L'end point primario era il tempo al miglioramento clinico, definito come il tempo dalla randomizzazione al miglioramento di due punti su una scala ordinale di sette categorie o alla dimissione dall'ospedale, a seconda di quale avveniva per prima.
Nonostante l’importante sforzo dei ricercatori che hanno svolto uno studio clinico randomizzato nel corso di un’emergenza pandemica, i risultati non hanno sortito gli effetti sperati.
Il trattamento con lopinavir-ritonavir, infatti, non è stato associato con una differenza, rispetto alla terapia standard, a un miglioramento clinico significativo; così come la mortalità a 28 giorni e la permanenza nasofaringea di RNA virale rilevata in diversi momenti temporali.

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Molecole 11a e 11b 
Il 22 aprile 2020 la rivista Science ha pubblicato un interessante lavoro condotto dal gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Wenhao Dai, dell'Accademia Cinese delle Scienze, che ha sviluppato 2 molecole in grado di bloccare l’enzima proteasi che consente la replicazione del coronavirus SARS-CoV-2: le molecole 11a e 11b.

Per verificare l’attività inibitoria dell'enzima, il gruppo di ricerca ha valutato la capacità di questi composti di inibire la SARS-CoV-2 in vitro nelle colture cellulari. Entrambe le molecole hanno mostrato una buona attività anti-SARS-CoV-2 nella coltura cellulare. Inoltre, nessuno dei due composti ha causato una significativa citotossicità.

Per monitorare l'attività antivirale di 11a e 11b sono state impiegate sia la metodica dell'immunofluorescenza che la PCR (Polymerase Chain Reaction) quantitativa in tempo reale. I risultati dello studio hanno dimostrato che 11a e 11b avevano un buon effetto antivirale su SARS-CoV-2.

Per esplorare l'ulteriore potenzialità farmacologica dei composti 11a e 11b, entrambi sono stati valutati per le loro proprietà farmacocinetiche in esperimenti sull’animale. Il composto 11a somministrato per via intraperitoneale (5 mg/kg) ed endovenosa (5 mg/kg) ha mostrato, rispettivamente, un'emivita (T1/2) di 4,27 ore e 4,41 ore, un'elevata concentrazione massima (Cmax = 2394 ng/mL), una biodisponibilità dell'87,8% quando il composto 11a veniva somministrato per via intraperitoneale. Anche la stabilità metabolica di 11a nei topi è risultata buona.
Il composto 11b, quando somministrato per via intraperitoneale (20 mg/kg), per via sottocutanea (5 mg/kg) e per via endovenosa (5 mg/kg), ha mostrato buone proprietà di farmacocinetica (la biodisponibilità intraperitoneale e sottocutanea era superiore all'80%, e veniva registrata un’emivita più lunga di 5,21 ore quando 11b veniva somministrato per via intraperitoneale).
Le ulteriori sperimentazioni di farmacocinetica (area sotto la curva – AUC, emivita e velocità di clearance) dei composti per via endovenosa hanno suggerito di effettuare ulteriori studi sul composto 11a.

Uno studio di tossicità in vivo, condotto su animali, non ha dimostrato evidente tossicità suggerendo che la molecola 11a può rappresentare un buon candidato per studi clinici effettuati sull’uomo.

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Novità Molnupravir
I risultati dello studio sperimentale di fase 1 e le sperimentazioni in fase 2/3
Molnupravir (MK-4482/ EIDD-2801), sviluppato da Ridgeback Biotherapeutics in collaborazione con Merck, è un antivirale orale in fase di sperimentazione clinica. Si tratta di un inibitore della RNA-polimerasi che esercita la sua azione provocando mutazioni nell’RNA virale durante la fase di replicazione.

I risultati dello studio di fase 1, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo dal titolo: Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity against SARS-CoV-2 (ClinicalTrials.gov Identifier:  NCT04392219), finalizzato a determinare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di dosi orali singole e multiple crescenti di molnupiravir in soggetti sani, ha mostrato una buona tollerabilità, un buon assorbimento dopo la somministrazione e non si sono verificati eventi avversi gravi.

Attualmente la molecola è in fase di sperimentazione clinica in studi di fase 2/3.

È in fase 2 lo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo The Safety of Molnupiravir (EIDD-2801) and Its Effect on Viral Shedding of SARS-CoV-2(END-COVID) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04405739), finalizzato a valutare l'efficacia e la sicurezza di EIDD-2801 sulla diffusione del virus SARS-CoV-2 in adulti appena ospedalizzati COVID- 19 confermati con reazione a catena della polimerasi (PCR). Lo studio prevede l’arruolamento di 80 soggetti e la data prevista di fine studio è il 28 maggio 2021.

È in fase 2/3 lo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-001) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04575584) che ha come obiettivo quello di valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di molnupiravir (MK-4482) rispetto al placebo in soggetti ospedalizzati con COVID-19. L'ipotesi principale è che molnupiravir sia superiore al placebo nel tasso di recupero valutato fino al 29° giorno. E’ previsto l’arruolamento di 1300 soggetti e la data stimata per il completamento dello studio è il 30 dicembre 2021. Nella prima parte dello studio, sono previsti 4 bracci, di cui 3 prevedono la somministrazione di molnupiravir (alla dose di 200, 400 e 800 mg) ogni 12 ore per 5 giorni e 1 prevede la somministrazione del placebo. Nella seconda parte dello studio, Molnupiravir (nella dose da selezionare) verrà somministrato per via orale ogni 12 ore per 5 giorni (10 dosi in totale).

Anche lo studio di fase 2/3, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, dal titolo Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Non-Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-002) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04575597) ha l’obiettivo di valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di molnupiravir (MK-4482) rispetto al placebo. L'ipotesi principale è che molnupiravir sia superiore al placebo nel tasso di recupero valutato in base alla percentuale di partecipanti che sono ricoverati in ospedale e/o muoiono fino al 29° giorno. I bracci dello studio sono uguali rispetto al precedente studio di fase 2/3 (NCT04575584). In questo caso è previsto l’arruolamento di 1450 soggetti e la data stimata di fine studio è il 26 dicembre 2021.

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Novità  PF-07321332  

Recentemente sono stati condotti studi in vitro per valutare l’attività antivirale dell'inibitore delle proteasi PF-07321332, che ha dimostrato una potente attività non solo contro l’infezione da SARS-CoV-2, ma anche contro altri coronavirus.

Gli inibitori della proteasi sono una classe di farmaci a lungo utilizzati per il trattamento dell'HIV e dell'epatite C, che bloccano il ciclo vitale del virus agendo su un enzima critico (una proteasi) che il virus utilizza per replicarsi. Infatti, quando il virus invade una cellula umana, il suo RNA viene tradotto in una lunga proteina (polipeptide) che include diversi enzimi necessari per continuare la replicazione. L'enzima proteasi agisce tagliando il polipeptide nei diversi enzimi, che poi diventano funzionali. Gli inibitori della proteasi bloccano questa fase, come rappresentato nell'infografica che segue.
pfizer cbs protease inhibitor infographic afonte: Protease Inhibitors to Fight COVID-19: Stopping the Virus’s Life Cycle. www.breakthroughs.com. Copyright © 2002-2020 Pfizer Inc.

Questo tipo di antivirale viene somministrato per via orale ed attualmente è in fase di valutazione in adulti sani nello studio di fase 1b Study of PF-07321332 in healthy participants (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04756531). Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, sponsorizzato, controllato con placebo, a dosi singole e multiple in adulti sani, finalizzato a valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di PF-07321332.

Lo studio è suddiviso in 3 parti: nella prima parte verrà valutata una singola somministrazione a dose crescente; nella seconda parte, verranno valutate somministrazioni multiple a dosi crescenti; nella terza parte verrà valutata la biodisponibilità e l’interazione con gli alimenti.

E’ previsto l’arruolamento di 60 soggetti sani di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 60 anni, con indice di massa corporea (BMI) da 17,5 a 30,5 kg/m2; e un peso corporeo totale> 50 kg.

Il completamento di questa fase è previsto per il 30 maggio 2021.

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Remdesivir
 ♦ Linee guida OMS e aggiornamento scheda AIFA
Il 20 novembre l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha pubblicato le linee guida Therapeutics and COVID-19 riguardante il trattamento con Remdesivir. La linea guida ha scelto di utilizzare le definizioni di gravità dell'OMS basate su indicatori clinici adattati alla malattia COVID-19 ed è applicabile esclusivamente a pazienti ospedalizzati con COVID-19. Il gruppo di esperti che ha sviluppato le linee guida (GDG), attraverso la conduzione di un’attenta revisione sistematica della letteratura ed una metanalisi effettuata su 4 studi clinici randomizzati (RCT), è giunto alla formulazione della seguente raccomandazione:  “si consiglia di non somministrare remdesivir in aggiunta alle cure standard”. 

A seguito di questi risultati, il 26 novembre l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha pubblicato un aggiornamento della scheda informativa relativa all'uso di Remdesivir, stabilendo che anche all’interno della popolazione ammissibile al rimborso (pazienti con polmonite COVID-19 in ossigenoterapia che non richiedono ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica o ECMO, e con sintomi insorti in un periodo inferiore a 10 giorni), l'uso del Remdesivir può essere considerato solo in casi selezionati e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/ beneficio.

♦ La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il farmaco antivirale Veklury® (Remdesivir) per il trattamento dei pazienti con COVID-19 che richiedono il ricovero ospedaliero.
Il farmaco, precedentemente autorizzato dalla FDA per l’uso di emergenza (EUA) di COVID-19, è attualmente indicato per adulti e pazienti pediatrici (di età pari o superiore a 12 anni e di peso corporeo di almeno 40 kg) nel trattamento di COVID-19 che richiede il ricovero in ospedale.

Tale farmaco può essere somministrato solo in ospedale o in strutture sanitarie in grado di fornire cure paragonabili a quelle ospedaliere.

Quest’approvazione è supportata da alcuni studi clinici, tra cui lo studio ACTT-1 in sono stati sottoposti a randomizzazione 1.062 pazienti (541 hanno ricevuto remdesivir e 521 placebo). I pazienti al basale erano così suddivisi: ricoverati in ospedale, ma che non richiedevano ossigeno supplementare (Remdesivir 13,9% vs placebo 12,1%); ricoverati che richiedevano ossigeno supplementare (remdesivir 42,9% vs placebo 39%); ricoverati in ospedale, che ricevevano ventilazione non invasiva oppure ossigeno ad alto flusso (Remdesivir 17,6% vs 18,8%); ricoverati in ospedale, che hanno ricevuto ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione extracorporea a membrana.

Coloro che avevano ricevuto Remdesivir presentavano un tempo di recupero di 10 giorni, rispetto ai 15 giorni di coloro che avevano ricevuto placebo. La mortalità al 15° giorno era di 6,7% con remdesivir e di 11,9% con placebo, mentre al 29° giorno era di 11,4% con remdesivir e di 15,2% con placebo.

L’altro studio su cui si basa il documento di approvazione è Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19
nel quale i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere Remdesivir per via endovenosa per 5 o 10 giorni. I risultati dello studio non mostravano differenze significative nell'efficacia tra un ciclo di trattamento di 5 giorni e quello di 10 giorni con Remdesivir per via endovenosa in pazienti con Covid-19 severo che non richiedevano ventilazione meccanica al basale.

In Europa, le conclusioni relative al rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio, subordinata a condizioni, presentate dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA), il Comitato dei medicinali per uso umano (Committee for Human Medicinal Products, CHMP) ritiene che il rapporto beneficio/rischio sia favorevole al fine di raccomandare il rilascio dell'autorizzazione all’immissione in commercio subordinata a condizioni, come ulteriormente descritto nella relazione pubblica di valutazione europea (European Public Assessment Report, EPAR).


♦ Effect of Remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19A randomized clinical trial.
Il 21 agosto sono stati pubblicati su JAMA i risultati del trial clinico Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants With Moderate Coronavirus Disease (COVID-19) Compared to Standard of Care Treatment (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04292730). Lo studio prevedeva l’arruolamento di 612 pazienti ospedalizzati di età superiore ai 12 anni, con infezione SARS-CoV-2 confermata entro 4 giorni dalla randomizzazione e polmonite moderata da COVID-19 (definita da evidenza radiologica e saturazione di ossigeno >94% nell'aria ambiente). I pazienti, arruolati in 105 ospedali fra Stati Uniti, Europa e Asia tra il 15 marzo 2020 e il 18 aprile 2020, erano assegnati, con modalità casuale, ai tre “gruppi” in studio in un rapporto 1: 1: 1.
I gruppi erano così definiti:
- 191 pazienti ricevevano terapia standard in aggiunta a 200 mg di remdesivir (RDV) al giorno 1, seguiti da 100 mg di RDV nei 4 giorni successivi (totale 5 giorni);
- 193 pazienti ricevevano terapia standard in aggiunta a 200 mg di remdesivir (RDV) al giorno 1, seguiti da 100 mg di RDV nei 9 giorni successivi (totale 10 giorni);
- 200 ricevevano soltanto terapia standard.
I pazienti assegnati ai 3 gruppi erano bilanciati nei dati demografici e nelle comorbilità. Complessivamente, il 56% dei pazienti presentavano malattie cardiovascolari, il 42% ipertensione, il 40% il diabete e il 14% l'asma.

Gli endpoint
 previsti erano:
  1. efficacia, valutata in base alla distribuzione dello stato clinico calcolata su una scala ordinale a 7 punti il ​​giorno 11 dello studio;
  2. presenza di eventi avversi legati al trattamento.
Risultati: il giorno 11, i pazienti randomizzati al gruppo di trattamento con remdesivir per 5 giorni avevano probabilità significativamente più alte di una migliore distribuzione dello stato clinico sulla scala ordinale a 7 punti rispetto a quelli randomizzati per il trattamento standard. La differenza nella distribuzione dello stato clinico al giorno 11, tra il gruppo in trattamento con remdesivir per 10 giorni e quello con il trattamento standard, non era statisticamente significativa.
Gli eventi avversi sono stati riscontrati nel 51% dei pazienti del gruppo remdesivir per 5 giorni, nel 59% del gruppo remdesivir per 10 giorni e nel 47% del gruppo con trattamento standard. La differenza nelle proporzioni tra il gruppo remdesivir per 10 giorni e il trattamento standard è risultata significativa. I principali eventi avversi registrati sono stati nausea, ipopotassiemia e mal di testa.

Conclusioni: 
in questo studio clinico su pazienti con polmonite da COVID-19 moderata, coloro che sono stati randomizzati al trattamento con remdesivir per un massimo di 5 giorni avevano probabilità significativamente più elevate di avere una migliore distribuzione dello stato clinico al giorno 11 rispetto a quelli che ricevevano cure standard, ma con una dimensione dell'effetto di incerta importanza clinica. La differenza nella distribuzione dello stato clinico al giorno 11 tra il gruppo di trattamento con remdesivir per 10 giorni e quello con terapia standard non era significativa. Pur non essendo ancora noti i fattori che contribuiscono alla progressione dei pazienti verso COVID-19 grave e critico, i risultati finora raggiunti suggeriscono il potenziale beneficio di un intervento precoce con un antivirale efficace.

♦ Ema approva il primo farmaco contro il Covid: è il Remdesivir.
25 giugno 2020. Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha raccomandato l'autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) subordinata a condizioni per Veklury (remdesivir), per il trattamento del COVID-19 negli adulti e negli adolescenti a partire da 12 anni di età affetti da polmonite e che necessitano di ossigeno supplementare. Leggi il comunicato EMA/264817/2020.

NICE Rapid evidence summary: Remdesivir for treating hospitalised patients with suspected or confirmed COVID-19 (5 giugno)
Per approfondire, leggi la news sul nostro portale nbst.it Remdesivir for treating hospitalised patients with suspected or confirmed COVID-19


♦ Remdesivir trial di fase 3: trattamento di 5 o 10 giorni in pazienti con Covid-19

Sul New England Journal of Medicine, Goldman e colleghi hanno pubblicato nell'articolo Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19 i primi risultati del trial di fase 3 (randomizzato, in aperto) sull’utilizzo di remdesivir in pazienti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata, saturazione di ossigeno del 94% (o inferiore mentre respiravano aria ambiente) e con evidenza radiologica di polmonite. 

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che allo screening erano sottoposti a ventilazione meccanica e ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO), i pazienti con segni di insufficienza multiorgano, pazienti che presentavano livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 5 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità o clearance stimata della creatinina inferiore a 50 ml al minuto (secondo la formula Cockcroft – Gault). Sono infine stati esclusi i pazienti che hanno ricevuto un trattamento concomitante (nelle 24 ore prima dell'inizio del trattamento con remdesivir) con altri farmaci potenzialmente attivi contro Covid-19.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere remdesivir per via endovenosa per 5 o 10 giorni. Tutti i pazienti hanno ricevuto 200 mg di remdesivir il giorno 1 e 100 mg una volta al giorno nei giorni successivi.  L'end-point primario del trial è stato valutare lo stato clinico al 14 ° giorno.

Sono stati randomizzati 397 pazienti (200 pazienti nel gruppo in terapia per 5 giorni e 197 in terapia per 10 giorni). Al basale, i pazienti assegnati in modo casuale al gruppo di 10 giorni presentavano uno stato clinico significativamente peggiore rispetto a quelli assegnati al gruppo di 5 giorni. Dei 200 pazienti nel gruppo di 5 giorni, 172 (86%) hanno completato il trattamento per una durata mediana di 5 giorni. Tra coloro che non hanno completato il ciclo di trattamento di 5 giorni, le ragioni includevano la dimissione ospedaliera e gli eventi avversi, ma nessun paziente ha interrotto il trattamento per decesso. Dei 197 pazienti nel gruppo di 10 giorni, 86 (44%) hanno completato il trattamento per una durata mediana di 9 giorni. Tra coloro che non hanno completato il trattamento per 10 giorni, i motivi includevano dimissione ospedaliera, eventi avversi e morte (6%). 

Al 14° giorno, è stato rilevato un miglioramento clinico nel 64% dei pazienti nel gruppo in terapia per 5 giorni e nel 54% nel gruppo in terapia per 10 giorni. Gli autori concludono che i risultati dello studio non mostrano differenze significative nell'efficacia tra un ciclo di trattamento di 5 giorni e quello di 10 giorni con remdesivir per via endovenosa in pazienti con Covid-19 grave a causa di SARS-CoV-2 che non richiedevano ventilazione meccanica al basale e, sebbene siano necessari ulteriori studi su gruppi ad alto rischio per determinare la durata efficace più breve della terapia, suggeriscono che i pazienti che vengono sottoposti alla ventilazione meccanica possono beneficiare del trattamento di 10 giorni con remdesivir.


♦ Trial randomizzato controllato su 1063 pazienti
Un nuovo trial randomizzato controllato (NCT04280705) è stato condotto su 1063 pazienti, con lo stesso ciclo di somministrazione e la stessa posologia di somministrazione di remdesivir utilizzato nell'uso compassionevole di quest’antivirale in una piccola coorte di pazienti (vedi sotto, 10 aprile 2020).

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Nello studio Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report, uscito sul New England Journal of Medicine il 25 maggio, sono stati presentati i dati preliminari su 1059 pazienti, di cui 538 assegnati a remdesivir e 521 al placebo. In questo trial sono stati coinvolti 60 centri principali e 13 secondari negli Stati Uniti (45), Danimarca (8), Regno Unito (5), Grecia (4), Germania (3), Corea (2), Messico (2), Spagna (2), Giappone (1) e Singapore (1).
L'età media dei pazienti era di 58.9 anni e il 64.3% era di sesso maschile. 

I dati disponibili hanno dimostrato che coloro che hanno ricevuto remdesivir hanno avuto un tempo di ricovero mediamente di 11 giorni, rispetto ai 15 del placebo, con una stima della mortalità di 7,1% in pazienti trattati con remdesivir rispetto all'11,9% di quelli con placebo. I risultati dello studio suggeriscono di iniziare precocemente il trattamento con remdesivir, prima della progressione della malattia polmonare che richiede la ventilazione meccanica.

Gli autori concludono che questi risultati preliminari supportano l'uso di remdesivir per i pazienti ricoverati che necessitano di ossigenoterapia supplementare, ma data l'elevata mortalità nonostante l'uso di remdesivir, suggeriscono che dovrebbero essere valutate strategie future di trattamento di combinazione degli agenti antivirali con altri approcci terapeutici o l’associazione di agenti antivirali per continuare a migliorare gli outcomes nei pazienti con Covid-19. Recenti pubblicazioni mostrano importanti sviluppi.

♦ Uso compassionevole di remdesivir
Il 10 aprile u.s. il New England Journal of Medicine ha pubblicato l’articolo Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19 nel quale vengono descritti i risultati dell'analisi dei dati dell'uso compassionevole di remdesivir in una piccola coorte di pazienti con manifestazioni cliniche severe da Covid-19.
In particolare i risultati hanno mostrato il miglioramento clinico in 36 dei 53 pazienti in cui era stato possibile analizzare i dati (68%).

pazienti hanno ricevuto un ciclo di 10 giorni di remdesivir, composto da 200 mg somministrati per via endovenosa il primo giorno, seguiti da 100 mg al giorno per i restanti 9 giorni di trattamento. Dei 61 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di remdesivir, i dati di 8 di questi pazienti non potevano essere analizzati (7 pazienti senza dati post-trattamento e 1 con un errore di dosaggio). Dei 53 pazienti in cui era stato possibile analizzare i dati, 22 si trovavano negli Stati Uniti e Canada, 22 in Europa e 9 in Giappone.
Trenta pazienti (57%) erano stati sottoposti a ventilazione meccanica e 4 (8%) stavano ricevendo ossigenazione extracorporea a membrana. La durata mediana della ventilazione meccanica invasiva prima dell'inizio del trattamento con remdesivir è stata di 2 giorni (intervallo interquartile, da 1 a 8). I pazienti che ricevevano ventilazione invasiva tendevano ad essere più anziani, rispetto ai pazienti che ricevevano un supporto di ossigeno non invasivo al basale (età media, 67 anni vs 53 anni), erano per la maggior parte maschi (79% vs 68%), presentavano più elevati livelli di ALT (48 UI vs 27) e creatinina (0,90 mg per decilitro vs 0,79) e una maggiore prevalenza di condizioni morbose coesistenti, compresa l'ipertensione (26 %, vs. 21%), il diabete (24%, vs. 5%), l’iperlipidemia (18%, vs. 0%) e l’asma (15% vs. 5%).

L'interpretazione dei risultati di questo studio è limitata dalle dimensioni ridotte della coorte, dalla durata relativamente breve del follow-up, dai potenziali dati mancanti legati alla natura dello studio, dalla mancanza di informazioni su 8 dei pazienti inizialmente trattati, e dalla mancanza di un gruppo di controllo randomizzato. Sebbene quest'ultima non consenta conclusioni definitive, il confronto con i dati di letteratura, suggerisce che remdesivir può avere benefici terapeutici in pazienti con manifestazioni cliniche severe da Covid-19.

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 Clorochina e idrossiclorochina
Il 22 luglio 2020 l’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), sulla base delle nuove evidenze scientifiche, conferma la sospensione dell’autorizzazione all’uso off-label (al di fuori delle indicazioni registrate) di idrossiclorochina e clorochina, lopinavir/ritonavir e darunavir/cobicistat per il trattamento del COVID-19, specificando che nelle prime fasi dell’epidemia l’uso off-label è stato consentito nell’ambito del piano nazionale di gestione dell’emergenza COVID-19 e sulla base dei dati preliminari disponibili. Leggi il comunicato AIFA.

Le schede informative AIFA relative all’utilizzo di questi farmaci sono state pertanto aggiornate chiarendo le motivazioni alla base di tale decisione: per dettagli consulta la scheda idrossiclorochina (aggiornamento 22 luglio 2020).


Il 4 luglio 2020, l'OMS aveva già deciso di interrompere i bracci del trial che prevedevano la somministrazione di idrossiclorochina vs standard di cura e lopinavir/ritonavir vs standard di cura nei pazienti ospedalizzati per COVID-19 a seguito della raccomandazione del Comitato direttivo internazionale del Solidarity Trial, formulata sia sulla base dei risultati preliminari del Solidarity trial che di una revisione degli studi su ricerca e innovazione contro COVID-19, presentati al vertice dell'OMS dell'1-2 luglio 2020.

I risultati preliminari mostravano che l'idrossiclorochina e il lopinavir/ritonavir producono solo una riduzione minima o nulla della mortalità nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 rispetto agli standard di cura

Questa decisione viene applicata solo al Solidarity trial in pazienti ospedalizzati e non influisce sulla possibile valutazione di idrossiclorochina o lopinavir/ritonavir in altri studi su pazienti non ospedalizzati o come profilassi pre o post esposizione a COVID-19. 

Consulta il comunicato WHO del 4 luglio 2020.
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22 Maggio, The Lancet. L'idrossiclorochina o la clorochina, spesso in combinazione con un macrolide di seconda generazione, sono state ampiamente utilizzate per il trattamento di COVID-19, nonostante non vi siano prove conclusive del loro beneficio

Nello studio (RITIRATO) pubblicato su The Lancet i ricercatori avevano effettuato un'analisi internazionale multicentrica dell'uso dell'idrossiclorochina o della clorochina con o senza macrolidi (azitromicina e claritromicina che sono antibiotici con effetti immunomodulatori e antinfiammatori) per il trattamento di COVID-19.

Nei giorni successivi alla pubblicazione dell'articolo su The Lancet, molti scienziati hanno espresso scetticismo sulla metodologia dello studio e sui dati su cui si basava. In una lettera aperta all'editor un nutrito gruppo di ricercatori ha chiesto all'Organizzazione mondiale della sanità di effettuare una convalida indipendente dell'analisi e alla rivista di fare una revisione paritaria dello studio.

Lo studio comprendeva dati provenienti da 671 ospedali in sei continenti: pazienti ricoverati in ospedale tra il 20 dicembre 2019 e il 14 aprile 2020, con risultati positivi in laboratorio per SARS-CoV-2. I pazienti che hanno ricevuto uno dei trattamenti di interesse entro 48 ore dalla diagnosi sono stati inclusi in uno dei quattro gruppi di trattamento (clorochina da sola, clorochina con un macrolide, idrossiclorochina da sola o idrossiclorochina con un macrolide) e i pazienti che non hanno ricevuto nessuno di questi trattamenti hanno formato il gruppo di controllo. Complessivamente i dati riguardavano 96.032 pazienti (età media di 53.8 anni e per 46.3% donne) con COVID-19 sono stati ricoverati in ospedale durante il periodo di studio e hanno soddisfatto i criteri di inclusione.

I risultati di questa grande analisi multicentrica di tipo osservazionale, hanno mostrato che ciascuno dei regimi farmacologici presi in esame (clorochina o idrossiclorochina da sole o in combinazione con un macrolide), erano associati a un aumento del rischio di insorgenza (clinicamente significativa) di aritmie ventricolari e aumento del rischio di morte intraospedaliera. Tale risultato risultava associato alla tossicità cardiovascolare della clorochina e idrossiclorochina, in particolare a causa della loro relazione nota con l'instabilità elettrica caratterizzata dal prolungamento dell'intervallo QT (l'intervallo esprime il tempo necessario al miocardio ventricolare per depolarizzarsi e ripolarizzarsi). Tale propensione è maggiore in soggetti con problemi cardiovascolari e lesioni cardiache. Trattandosi di uno studio osservazionale, gli autori mettono in evidenza la presenza di numerosi bias. Tuttavia i risultati suggeriscono che questi regimi farmacologici non devono essere usati al di fuori degli studi clinici e necessitano di una conferma “urgente” da parte di studi clinici randomizzati.


7 Maggio, NEJM.
 
Interessanti anche i risultati dello studio sull’efficacia dell’idrossiclorochina nel trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2 Observational Study of Hydroxychloroquine in Covid-19 pubblicati il 7 maggio 2020 sul NEJM.

Come per altri farmaci, anche in questo caso la condizione di emergenza ha fatto sì che le aminochinoline clorochina e l’idrossiclorochina, ampiamente utilizzate nel trattamento della malaria e delle malattie reumatiche, siano state suggerite come trattamenti efficaci per la malattia di coronavirus 2019 sulla base di effetti sia antinfiammatori che antivirali. Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration ha rilasciato un'autorizzazione consentendone la somministrazione in pazienti con Covid-19 non arruolati in altri studi clinici.

L’end point primario dello studio è esaminare se l’utilizzo di idrossiclorochina riduca il ricorso alla ventilazione meccanica o la mortalità in pazienti affetti da infezione da SARS-CoV-2. In questo studio sono stati osservati 1.376 pazienti per un periodo mediano di 22,5 giorni; 811 pazienti (58,9%) hanno ricevuto idrossiclorochina (600 mg per due il 1° giorno e poi 400 mg al giorno per una mediana di 5 giorni). 

Complessivamente, 346 pazienti (25,1%) hanno avuto un evento end point primario (180 pazienti sono stati intubati, di cui 66 successivamente sono deceduti e 166 sono deceduti senza intubazione). L’analisi, che ha coinvolto un ampio campione di pazienti ricoverati, non ha mostrato alcuna associazione significativa tra l'uso di idrossiclorochina e intubazione o morte (hazard ratio 1,04, intervallo di confidenza al 95%, da 0,82 a 1,32).

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Colchicina
Studio greco. E’ stato pubblicato lo studio prospettico, randomizzato, multicentrico, condotto in Grecia, dal titolo Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019.

Lo studio ha come obiettivo principale quello di valutare il potenziale utilizzo della colchicina nel trattamento dei pazienti ricoverati con Covid-19. La colchicina è un farmaco utilizzato prevalentemente per il trattamento della gotta, ma sembra essere utile in svariate patologie flogistiche.
In questo studio clinico randomizzato 1:1, i pazienti hanno ricevuto un trattamento medico secondo i protocolli locali (gruppo di controllo), come stabilito dal National Public Health Organization e in base alle linee guida dell’ European Centre for Disease Prevention and Control, oppure la colchicina in aggiunta alla terapia medica (gruppo d’intervento).

Il reclutamento dei pazienti , iniziato il 3 aprile 2020 ed è terminato il 27 Aprile 2020, è avvenuto presso 16 strutture ospedaliere. Sono stati ritenuti eleggibili i pazienti adulti ospedalizzati con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2, confermata con reazione a catena della polimerasi inversa. I pazienti erano considerati ammissibili se avevano una temperatura corporea di 37,5 ° C o superiore e se presentavano 2 o più dei seguenti criteri di inclusione: presenza di tosse sostenuta, mal di gola prolungato, anosmia e/o ageusia, affaticamento e/o stanchezza e pressione parziale dell'ossigeno arterioso inferiore a 95 mm Hg in aria. I criteri di esclusione includevano gravidanza o allattamento, ipersensibilità nota alla colchicina, insufficienza epatica nota, velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 20 ml / min / 1,73 m2, prolungamento dell’intervallo QT o quadro clinico indicante che il supporto ventilatorio sarebbe stato inevitabile nelle successive 24 ore per presenza di uno stato respiratorio in rapido declino. Sono stati arruolati un totale di 105 pazienti di cui 50 (47,6%) randomizzati nel gruppo di controllo e 55 (52,4%) nel gruppo che prevedeva il trattamento con colchicina. L’età mediana era di 64 anni e il 58,1 era di genere maschile.

Il 14,0% dei pazienti appartenenti al gruppo di controllo, rispetto all'1,8% nel gruppo colchicina, hanno richiesto un supporto respiratorio meccanico invasivo o non invasivo o hanno presentato altre complicanze durante il decorso clinico. Il tempo medio di sopravvivenza senza l’intercorrenza di eventi è stato di 18,6 (0,83) giorni nel gruppo di controllo contro 20,7 (0,31) nel gruppo colchicina. Gli eventi avversi sono stati simili nei 2 gruppi, ad eccezione della diarrea, che era più frequente con il gruppo colchicina (45,5%) rispetto al gruppo di controllo (18,0%). I parametri ematologici, compresi i leucociti e la conta piastrinica, erano complessivamente simili nei 2 gruppi sia al basale che durante il ricovero, sebbene un minor numero di pazienti nel gruppo colchicina rispetto al gruppo di controllo presentava linfocitopenia.

Gli autori concludono che i partecipanti che hanno ricevuto la colchicina hanno presentato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo, sebbene la differenza osservata fosse basata su uno stretto margine di significato clinico e pertanto questi risultati devono essere interpretati con cautela.

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Corticosteroidi
L'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) rende disponibile la scheda relativa all’utilizzo dei corticosteroidi per la terapia dei pazienti affetti da COVID-19La scheda, aggiornata con una revisione critica delle ultime evidenze di letteratura, riporta in modo chiaro le prove di efficacia e sicurezza disponibili al momento e fornisce ai clinici elementi utili ad orientarne la prescrizione.
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E’ stata recentemente pubblicata su JAMA la metanalisi Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19 condotta dal WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. L’obiettivo di questa metanalisi è stato quello di stimare l'associazione tra la somministrazione di corticosteroidi, rispetto allo standard di cura, e la mortalità per tutte le cause a 28 giorni in pazienti ospedalizzati in condizioni critiche con COVID-19 sospetto o confermato.

Questa metanalisi prospettica ha raccolto i dati di 7 studi clinici randomizzati che hanno esaminato l'efficacia terapeutica dei corticosteroidi. Gli studi sono stati selezionati attraverso una ricerca sistematica in ClinicalTrials.gov, il registro cinese degli studi clinici e il registro degli studi clinici dell'Unione europea. Tali studi sono stati condotti in 12 paesi dal 26 febbraio 2020 al 9 giugno 2020, mentre la data finale del follow-up è stata il 6 luglio 2020.

Nell’analisi sono stati inclusi un totale di 1703 pazienti (di cui il 29% donne, età mediana: 60 anni, range: 52-68 anni). Il rischio di bias è stato valutato come "basso" in 6 dei 7 studi esaminati.

I risultati hanno mostrato che la somministrazione dei corticosteroidi era associata ad una più bassa mortalità per tutte le cause a 28 giorni dopo la randomizzazione. Tra i 678 pazienti randomizzati a ricevere corticosteroidi ci sono stati 222 decessi, mentre tra i 1025 pazienti randomizzati a ricevere le terapie standard ci sono stati 425 decessi, che corrisponde a un rischio di mortalità assoluto del 32% con i corticosteroidi rispetto a un rischio di mortalità del 40% con cure standard.

Tra i 6 studi che hanno riportato eventi avversi gravi, 64 eventi si sono verificati nei 354 pazienti randomizzati a ricevere corticosteroidi, mentre 80 eventi avversi si sono verificati nei 342 pazienti randomizzati a ricevere terapie standard. Sebbene il beneficio associato ai corticosteroidi sia apparso maggiore nei pazienti critici che non erano sottoposti a ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione, quest’associazione era basata sull’analisi di soli 4 studi e 144 pazienti non sottoposti a ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, di cui 42 sono morti. Fra i limiti dello studio vengono annoverati la natura prospettica, che potrebbe comportare un bias di pubblicazione, la segnalazione e definizione di eventi avversi gravi, che non ha consentito un'analisi per questo endpoint secondario, l’arruolamento di soli pazienti adulti, la conduzione degli studi prevalentemente in contesti ad alto reddito.

Gli autori dello studio concludono che questa metanalisi prospettica di studi clinici in pazienti con COVID-19 in condizioni critiche, dimostra che la somministrazione di corticosteroidi sistemici è associata ad una più bassa mortalità per tutte le cause a 28 giorni confrontata con la terapia standard.

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Desametasone
Sono stati recentemente pubblicati i risultati preliminari del trial clinico randomizzato Recovery, finalizzato a valutare l'efficacia di potenziali trattamenti per COVID-19, incluso il desametasone (corticosteroide) a basso dosaggio.

Complessivamente lo studio ha arruolato 11.500 pazienti da oltre 175 ospedali NHS nel Regno Unito. Per quanto riguarda il braccio riferito all’utilizzo del desametasone, sono stati arruolati 2.104 pazienti, in modo randomizzato, per la somministrazione di desametasone 6 mg una volta al giorno (per via endovenosa o per via orale) per dieci giorni, confrontati con un gruppo di controllo costituito da 4.321 pazienti randomizzati a cui erano somministrate le sole cure ordinarie.

Tra i pazienti sottoposti al programma di cure ordinarie, la mortalità a 28 giorni era più alta in coloro che necessitavano di ventilazione (41%), intermedia in quei pazienti che richiedevano solo ossigeno (25%) e più bassa tra coloro che non richiedevano alcun intervento respiratorio (13%).

Nel gruppo trattato con desametasone, la mortalità è risultata inferiore di un terzo nei pazienti ventilati e di un quinto nei soggetti trattati soltanto con ossigeno. Non vi è stato alcun beneficio tra i pazienti che non necessitavano di supporto respiratorio.

In conclusione, il desametasone ha ridotto il tasso di mortalità a 28 giorni del 17%, con il massimo beneficio tra i pazienti che richiedono ventilazione. Il follow-up è stato completato per oltre il 94% dei pazienti arruolati.

Attendiamo la pubblicazione dei risultati completi dello studio.

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Eparine a basso peso molecolare
Pur non essendo un farmaco specifico per il trattamento della malattia da SARS-CoV-2, l’Agenzia Italiana del Farmaco, in base a risultati evidenziati in alcuni studi scientifici, inserisce le eparine a basso peso molecolare fra i farmaci utilizzabili nel trattamento di questa patologia fornendo elementi utili ad orientare i clinici nella prescrizione.

Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) vengono utilizzate nella profilassi del tromboembolismo venoso post chirurgico e del tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici affetti da una patologia acuta (ad esempio: insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatiche) e mobilità ridotta.
Nella fase avanzata da COVID-19 è stata osservata un’alterazione progressiva di alcuni parametri infiammatori e coagulativi tra cui aumentati livelli dei frammenti di degradazione della fibrina come il D-dimero, consumo di fattori della coagulazione, trombocitopenia, ecc. Pertanto in tale fase l’obiettivo dovrebbe essere il contenimento dell’iperinfiammazione e delle sue conseguenze (ad esempio con i farmaci biologici) e le EBPM o le eparine non frazionate a dosi terapeutiche sono note per le loro proprietà anticoagulanti.

Un’analisi retrospettiva su 415 casi consecutivi di polmonite grave in corso di COVID-19 ricoverati nell’ospedale di Wuhan, suggerisce che nei pazienti in cui si dimostra l’attivazione della coagulazione, la somministrazione di eparina per almeno 7 giorni potrebbe determinare un vantaggio in termini di sopravvivenza.
L’utilizzo delle EBPM si colloca:
  1. nella fase iniziale della malattia quando è presente una polmonite e si determina un’ipomobilità del paziente con allettamento, come profilassi del tromboembolismo venoso
  2. nella fase più avanzata, in pazienti ricoverati per contenere i fenomeni trombotici a partenza dal circolo polmonare come conseguenza dell’iperinfiammazione.

Maggiori indicazioni sull’utilizzo dell’EBPM nei pazienti adulti con COVID-19 sono consultabili sul sito AIFA.

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Altre molecole
ABX464

AIFA ha autorizzato lo studio di fase 2/3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di ABX464 nel trattamento dell’infiammazione e nella prevenzione dell’insufficienza respiratoria acuta associata a Covid-19 in pazienti con età ≥ 65 anni e pazienti con età ≥ 18 anni con almeno un fattore di rischio aggiuntivo che sono infetti da SARS-CoV-2 (Studio MiR-AGE) ha come obiettivo principale quello di determinare l'efficacia di ABX464 50mg nel prevenire l'insufficienza respiratoria o la morte nei pazienti in studio.

ABX464 è una piccola molecola i cui dati in vitro indicano un possibile duplice effetto antivirale e di riduzione della risposta infiammatoria aberrante.

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Acalabrutinib
Lo studio randomizzato di Fase II sull’efficacia e la sicurezza di Acalabrutinib in aggiunta alle migliori terapie di supporto verso le migliori terapie di supporto in soggetti ricoverati con Covid-19, di cui il promotore è Acerta Pharma BV, ha come obiettivo principale quello di valutare l'efficacia dell'aggiunta di Acalabrutinib alla migliore terapia di supporto (BSC) per il trattamento di COVID-19.  Acalabrutinib è un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK). L’inibizione di Btk è associata ad una riduzione delle citochine proinfiammatorie in pazienti con neoplasie ematologiche.

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 Baricitinib
Un articolo pubblicato da Richardson et al. su Lancet Infectious Disease suggerisce il Baricitinib come un potenziale trattamento per la malattia respiratoria acuta da Covid-19. Il Baricitinib è un inibitore delle Janus Chinasi (enzimi coinvolti nella trasduzione del segnale mediato da citochine) autorizzato in Italia per il trattamento dell’artrite reumatoide. 

Tale farmaco agisce su uno dei regolatori noti dell'endocitosi è la proteina chinasi 1 associata ad AP2 (AAK1). L’interruzione dell’attività di AAK1 potrebbe, a sua volta, interrompere il passaggio del virus nelle cellule e anche l'assemblaggio intracellulare di particelle virali. Il Baricitinib è in grado di legare anche la chinasi associata alla ciclina G, un altro regolatore dell'endocitosi. Pertanto, può essere utile sia per ridurre la risposta infiammatoria che per ridurre l'endocitosi virale.

I risultati ottenuti dallo studio svolto presso l'Azienda ospedaliera universitaria pisana su un piccolo numero di pazienti (circa 20) affetti da COVID-19 e polmonite grave, hanno mostrato un rapido miglioramento dei valori di saturazione dell’ossigeno, in seguito alla somministrazione di Baricitinib come terapia aggiuntiva. Nonostante la gravità del quadro clinico, nella maggior parte di questi pazienti non si è resa necessaria la ventilazione meccanica invasiva. 

♦ BREATH TRIAL
Tra gli studi autorizzati da AIFA il 28 luglio 2020 vi è lo studio A proof-of concept study of the use of Janus Kinase 1 and 2 Inhibitor, Baricitinib, in the treatment of COVID-19-related pneumonia: a two-step phase II clinical trialBaricitinib for coRona virus pnEumonia: a THerapeutic trial (BREATH trial), di cui il promotore è la Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo (Pavia), ha come obiettivo quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di Baricitinib nel trattamento dei pazienti con polmonite nel contesto di COVID-19. In particolare, il paziente viene considerato come responsivo in assenza di un’alterazione moderata o severa dell’ossigenazione (misurata con il rapporto tra la pressione parziale di ossigeno (PaO2) e la frazione di ossigeno inspirato (FiO2) all’emogasanalisi arteriosa) ed in mancanza di morte, sulla base dell’evento che si verificherà per primo, entro 8 giorni dall’arruolamento.

♦ Baricivid-19 study
Il 22 aprile l’AIFA autorizza il trial clinico “BARICIVID-19 STUDY: MultiCentre, randomised, Phase IIa clinical trial evaluating efficacy and tolerability of Baricitinib as add-on treatment of in-patients with COVID-19 compared to standard therapy”. L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia di Baricitinib nel ridurre il numero di pazienti che richiedono ventilazione invasiva dopo 7 e 14 giorni di trattamento. Gli obiettivi secondari sono valutare: il tasso di mortalità dopo 14 e 28 giorni dalla randomizzazione; il tempo di ventilazione meccanica invasiva (giorni); il tempo di indipendenza dalla ventilazione meccanica non invasiva (giorni); il tempo di indipendenza dall'ossigenoterapia (giorni); il tempo di miglioramento dell'ossigenazione per almeno 48 ore (giorni); la durata della degenza ospedaliera (giorni); la durata del soggiorno in terapia intensiva (giorni); la risposta strumentale (ecografia polmonare); la descrizione della tossicità di Baricitinib.

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 Interferone-β-1a
A novembre 2020 è stato pubblicato il protocollo dello studio: “Interferon β-1a (IFNβ-1a) in COVID-19 patients (INTERCOP): study protocol for a randomized controlled trial” (link: https://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-020-04864-4) di fase II randomizzato, controllato, in aperto, monocentrico (studio INTERCOP), che ha l’obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza dell'IFNβ-1a nei pazienti COVID-19 nelle prime fasi dell'infezione da SARS-COV-2. I pazienti identificati come idonei all'arruolamento saranno quelli sintomatici al momento della diagnosi, con segni radiologici da lievi a moderati di polmonite e assenza di sindrome da distress respiratorio acuto.

E’ previsto l’arruolamento di 126 pazienti, di cui 84 pazienti nel braccio IFNβ-1a e 42 nel braccio standard di cura, randomizzati 2: 1. Non saranno utilizzati altri farmaci antivirali sia nel braccio IFNβ-1a che in quello di controllo.

IFNβ-1a verrà somministrato 3 volte a settimana a distanza di almeno 48 h per via sottocutanea alla dose di 44 mcg (equivalente a 12 milioni di unità internazionali), per un totale di 2 settimane.

L’outcome principale sarà quello di valutare il tempo necessario alla conversione negativa dei tamponi nasofaringei SARS-CoV-2. La carica virale sarà misurata mediante RT-PCR al 3°, 5°, 7°, 9°, 11°, 13°, 15°, 21° e 29° giorno, mentre gli outcomes secondari includono la valutazione del miglioramento o del peggioramento della gravità clinica con un punteggio misurato su una scala ordinale a 7 punti (compreso il trasferimento all'unità di terapia intensiva e la morte), il tempo senza necessità di  ossigeno e ventilazione meccanica, l’incidenza dell’uso della ventilazione meccanica, le variazioni del punteggio di gravità della tomografia computerizzata polmonare, la durata della degenza ospedaliera, la riduzione della carica virale misurata su tamponi rinofaringei, il numero di eventi avversi gravi e le variazioni dei marcatori biochimici di disfunzione d'organo.


Lo studio randomizzato, controllato, in aperto, di fase 2 con Interferone-β-1a (IFNβ-1a) in pazienti con COVID-19 (INTERCOP), di cui il promotore è l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, ha come obiettivo principale quello di valutare l’efficacia di IFNβ-1a nel ridurre il tempo necessario per la negativizzazione di tamponi nasofaringei per infezione da SARS-CoV2 in pazienti Covid-19 (età >18 anni), mentre quelli secondari sono quelli di valutare l’efficacia di IFNβ-1a nel migliorare lo stato clinico e la funzionalità respiratoria in pazienti ospedalizzati per COVID-19, nel ridurre la mortalità, nel migliorare il quadro radiologico alla tomografia computerizzata (TC), nel ridurre la durata dell’ospedalizzazione, nel ridurre la carica virale di SARS-CoV-2.

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Ivermectina

Lo studio Randomized, Double-blind, Multi Centre Phase II, Proof of Concept, Dose Finding Clinical Trial on Ivermectin for the early Treatment of COVID-19. COVER (COVid iVERmectin), di cui il promotore è IRCCS Sacro Cuore Don Calabria, Negrar di Valpolicella (Verona), ha come obiettivo valutare se l'ivermectina, somministrata alla dose di 600 mcg/kg o 1200 mcg/kg una volta al giorno per cinque giorni consecutivi è sicura nei pazienti con infezione SARS-CoV2 iniziale, asintomatica o paucisintomatica e se, somministrata al dosaggio trovato sicuro, riduce la carica virale di SARS-CoV2 al 7 ° giorno. L'ivermectina, un vecchio farmaco utilizzato per una vasta gamma di infezioni parassitarie e, in anni più recenti, con più ampie potenziali indicazioni, si è dimostrata efficace nel ridurre la carica virale del 99,98% in 48 ore in cellule coltivate in vitro infettate da SARS-CoV2.

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Raloxifene

L'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha dato l’approvazione alla sperimentazione clinica per l'uso del Raloxifene in pazienti affetti da COVID-19 ma paucisintomatici.

Si tratta di un farmaco appartenente al gruppo definito "modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni" (SERMs, selective estrogen-receptor modulators). Nello specifico, il Raloxifene è un benzotiofene non steroideo che si lega ai recettori per gli estrogeni producendo un insieme di effetti agonisti e antagonisti che sono specifici per ogni singolo tessuto sensibile agli estrogeni.

Si tratta di un farmaco già registrato e in commercio, indicato nel trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa.

Il 18 giugno 2020 - Exscalate4CoV, il consorzio pubblico-privato sostenuto dal programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell'UE, ha richiesto l'accesso a studi clinici per l'uso di Raloxifene in pazienti Covid 19.  Il Raloxifene, già dimostrato efficace contro Mers e Sars nei test precilinici, è stato indicato come efficace nel contrastare la replicazione di Sars-Cov2 dalla ricerca “in-silico” condotta dal consorzio. Nello specifico, la ricerca “in-silico” è usata per testare molecole promettenti attraverso l’utilizzo di una piattaforma di calcolo ad alte prestazioni che effettua uno screening virtuale su molecole in fase clinica o già sul mercato.

Lo studio clinico, finalizzato alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza nella riduzione della replicazione del virus SARS-CoV-2, sarà svolto presso l’Istituto nazionale per le malattie infettive “Lazzaro Spallanzani”, con il coinvolgimento anche dell’Istituto clinico Humanitas di Milano, e coinvolgerà 450 pazienti suddivisi in modo randomizzato al trattamento con Raloxifene.

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 Ruxolitinib
 Studio AOU Careggi
E’ stato pubblicato su Leukemia l’articolo dal titolo: Compassionate use of JAK1/2 inhibitor ruxolitinib for severe COVID19: a prospective observational study”. Lo studio, condotto da Vannucchi e colleghi presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze, aveva come obiettivo principale quello di riportare gli outcome dei pazienti con gravi manifestazioni respiratorie da COVID-19, arruolati in uno studio osservazionale prospettico nell’ambito di un protocollo per uso compassionevole di ruxolitinib (inibitore dell’attività di JAK1/JAK2 appartenenti alla famiglia delle Janus Kinasi, interferendo in tal modo con la via di trasduzione del segnale alle citochine e pertanto con potenti proprietà antinfiammatorie).

Protocollo di trattamento AIFA-Spallanzani per uso compassionevole 
Il 2 aprile 2020 è stato approvato, dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e dall'Istituto Spallanzani, un protocollo di trattamento per l'uso compassionevole di ruxolitinib in pazienti con infezione da SARS-CoV-2, per un massimo di 28 giorni. I pazienti eleggibili allo studio erano: 
1. positivi al test di reazione a catena della polimerasi (PCR) su tampone nasofaringeo o su un campione del tratto respiratorio inferiore;
2. con gravi manifestazioni da COVID-19 (definite dalla presenza di infiltrati polmonari all'imaging più una saturazione di ossigeno ≤93% nell'aria ambiente e/o un rapporto pressione parziale di ossigeno arterioso (PaO2)/frazione di ossigeno inspirato (FiO2)≤300 mmHg). 

Il Ruxolitinib è stato somministrato a una dose giornaliera iniziale di 5 mg due volte al giorno, la dose è stata aumentata a 10 mg due volte al giorno dopo 24-48 h nel caso in cui non vi fosse alcun miglioramento della funzione respiratoria e/o supporto di ossigeno rispetto al basale. E’ stato consentito un ulteriore aumento a 25 mg al giorno dopo ulteriori 48 ore. I pazienti hanno potuto ricevere qualsiasi altra terapia disponibile per COVID-19, come da protocolli istituzionali.
Presso l’Azienda ospedaliera-universitaria Careggi, Firenze, dal 7 aprile all'8 maggio 2020, sono risultati eleggibili per lo studio 40 pazienti. Di questi, 6 non hanno ricevuto il trattamento a causa del peggioramento della trombocitopenia (1 paziente), della revoca del consenso (1 paziente), del passaggio precoce all'intubazione (1 paziente) e della morte precoce (3 pazienti). Dei 34 (52,9% maschi; l'età mediana di 80,5 anni) che hanno ricevuto almeno una dose di ruxolitinib, 29 pazienti (85,3%) sono stati dimessi entro il periodo di osservazione di 28 giorni; 2 pazienti (5,8%) sono morti, 3 pazienti (8,9%) erano ancora ricoverati entro il 28° giorno. L’85% dei pazienti presentavano comorbidità tra cui ipertensione, diabete, cardiopatia cronica, malattia polmonare, malattia renale cronica, cancro, malattie neurologiche, malattia autoimmuni.

In base al SOFA (sepsis-related organ failure assessment) score, che descrive la disfunzione/insufficienza d'organo: 1 paziente presentava 0-1 punto, 23 pazienti 2-3 punti, 10 pazienti 4-5 punti. 

Per quanto riguarda il monitoraggio dei pazienti durante il trattamento, è stato osservato un miglioramento del profilo delle citochine infiammatorie e dei sottogruppi di linfociti attivati. L’incidenza cumulativa del miglioramento clinico di ≥2 punti nella scala ordinale è stata riscontrata nell'82,4%. Tale miglioramento clinico non è stato influenzato dal supporto di ossigeno a basso flusso vs quello ad alto flusso, ma risultava meno frequente nei pazienti con PaO2/FiO2 <200 mmHg. Gli eventi avversi più frequenti sono stati anemia, infezioni del tratto urinario e trombocitopenia. La sopravvivenza globale al 28° giorno è stata del 94,1%. 
Sebbene siano necessari ulteriori studi clinici controllati per stabilire l'efficacia di ruxolitinib nel COVID-19, gli Autori concludono che l'uso compassionevole di ruxolitinib si associava al miglioramento della funzione polmonare e alla dimissione domiciliare nell'85,3% di pazienti anziani con comorbidità e ad alto rischio per COVID-19 grave.

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Terapie di supporto
Altre terapie essenziali sono le cosiddette terapie di supporto utilizzate per mantenere in vita il paziente in attesa che altri farmaci siano efficaci o che la malattia guarisca spontaneamente. Di questi fanno parte:
  • ossigenoterapia a bassi o alti dosaggi
  • ventilazione a pressione positiva non invasiva (NIV)
  • ventilazione meccanica mediante intubazione
  • extra corporeal membrane oxygenation (ECMO), che può essere attuata in casi estremi e che consiste nel sostituire l’azione polmonare di ossigenazione utilizzando una procedura di circolazione extracorporea aumentando, così, l’ossigenazione del sangue.
Un’altra misura terapeutica di supporto consiste nel mobilizzare il malato dal letto alla poltrona e di fargli assumere la posizione prona, quando disteso, al fine di ottenere una migliore espansione polmonare.

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A cura di:

  • Caterina Silvestri, Agenzia regionale di sanità della Toscana
  • Cristina Stasi, Centro Interdipartimentale di Epatologia CRIA-MASVE, Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, AOU Careggi